企业合作项目登记表概况项目名称：抗肿瘤药物候选物长春碱新衍生物 F-XA7 的开发类别（生物药、化学药或中药，几类）： 化学药研究阶段（新药临床前研究、候选新药）：临床前研究适应症、功能主治：肺癌希望合作方式：专利转让项目简介1 研究背景长春碱类（Vinca alkaloids）抗肿瘤药是从夹竹桃科长春花属植物长春花Catharanthus roseus (L.) G. Don 和黄长春花 Catharanthus roseus (L.) G. Don cv. Flavus中分离得到的具有抗癌活性的一类双吲哚生物碱。自从上世纪 50 年代加拿大的 pr. Noble 小组和 Eli Lilly 公司的研究人员各自从长春花全草中分得长春碱和长春新碱以来，主要有四种长春碱类药物被广泛应用于临床：长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR)、长春地辛(VDS)和长春瑞宾 (NVB)。近年来又有两个长春碱衍生物进入临床研究：一个是由加拿大 University of British Columbia 开发的脱水长春碱 (AVLB)现已进入 II 期临床。另一个是由法国 Pierre Fabre 实验室开发的含氟衍生物长春氟宁 (VLF)已进入 III 期临床。AVLB 和 VLF 的体外活性比 VLB、VCR、VDS、NVB 相差 10 倍 以 上 ， 但 体 内 动 物 实 验 和 临 床 研 究 表 明 其 毒 性 低 于VLB、VCR、VDS、NVB，抑制淋巴瘤和一些实体瘤的综合治疗指数比长春瑞宾高。 长春氟宁和脱水长春碱虽然在细胞水平上抑制活性较低，但动物体内和临床研究的结果显示有更高的治疗指数为我们的药物研究打开了新的思路：通过降低长春碱类的毒性，从而提高综合治疗指数是一可行的方法。从文献来看，先前的结构修饰绝大多数都是从市场上易买到的长春碱为原料出发，而长春碱中存在一个易受光、空气氧化降解的含氮九元环，所以对结构修饰的反应有很高的条件限制。现我们已开发出从长春花植物提取物制备含量更高的单吲哚生物碱长春质碱和文朵灵的生产工艺，已在企业中实现公斤级的生产规模（CN200410016509.1：一种文朵灵和长春质碱的制备方法）。采用更经济的合成原料；采用新的化合物合成策略合成新类似物；采用新的药物设计策略，结合现有的构效关系研究结果，特别是考察影响毒性的官能团来设计合成新衍生物（我们根据文献研究认为长春碱 D 环的 3’、4’ 位置保留双键和 20’位引入氟原子会大大降低它的毒性）。以进入二期临床研究的长春碱衍生物脱水长春碱为先导化合物，设计和合成了70 多个 C3位不同取代基系列（包括醚、反酯、酰...
