新型降糖药――利拉鲁肽 2008 年诺和诺德公司研制出治疗糖尿病的新药:胰高糖素样多肽-1(GLP-1)类似物――利拉鲁肽(Liraglutide)。大量研究证实,利拉鲁肽可显著改善胰岛β 细胞功能,延缓糖尿病进程,并有疗效确切、降糖持久、低血糖少及多种降糖外效应,为糖尿病的治疗带来了新的希望。 1 药理作用 GLP-1 是由肠黏膜内分泌L-细胞受营养素刺激而分泌的多肽类激素,通过调节胰岛素和胰升血糖素分泌促进营养素吸收。GLP-1 尽管具有多种治疗T2DM 的有益作用,但作为药物应用于临床却存在很大的难度。GLP-1 进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解,半衰期仅为1,2 min。如使用天然的GLP-1 治疗T2DM 只有持续输注才能保持有效浓度,这无疑限制了GLP-1 的应用。为使GLP-1 应用于临床,有两种可行方式:一是对GLP-1 进行结构修饰产生GLP-1 类似物,使其不易被DPP-4 降解;二是抑制DPP-4,延缓内源性GLP-1 的降解使其水平升高。目前GLP-1 类似物和DPP-4 抑制剂两类药物均获FDA 审批,并已用于临床治疗糖尿病,已显示出良好的安全性和有效性。从目前临床数据看,GLP-1 类似物对升高GLP-1 水平,降低HbAlc 和餐后血糖,发挥延迟胃排空,减少热量摄入,改善β 细胞功能等作用似乎优于DPP-4 抑制剂。天然GLP-1 的长效类似物利拉鲁肽,与天然GLP-1 分子结构相比,利拉鲁肽有一个氨基酸差异,并增加了一个16 碳棕榈酰脂肪酸侧链,与天然GLP-1 有97%同源性。利拉鲁肽除具有GLP-1 的功效外,因脂肪酸侧链的存在,其分子不易被DPP-4 降解,并能与白蛋白结合,有较高的代谢稳定性,半衰期长达12,14 h,仅需1.8 mg/次,1 次/d 注射就能起到良好的降糖效果[1]。 2 利拉鲁肽的临床应用 2.1 利拉鲁肽提供直接的胰岛β细胞保护作用体内研究显示,GLP-1 可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量,促进β细胞再生和修复,增加β细胞增生和新生,并抑制β细胞的凋亡,可提高β细胞质量和数量[2-4],并可作用于胰岛β细胞,改善β细胞功能,提高β细胞葡萄糖敏感性,促进胰岛素的合成与分泌。一项体外研究显示,利拉鲁肽可对抗低密度脂蛋白对胰岛β细胞增生的抑制作用,并抑制IL-1β诱导的β细胞凋亡,促进β细胞增生。利拉鲁肽还可以作用于胰岛α 细胞,强烈抑制胰高血糖素释放,也可以作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌(生长抑素又可参与抑制胰高血糖素的分泌)[5]。研究表明,利拉鲁肽可显著改善T2DM 患者的血糖情况。利拉鲁肽通过两种途径维持β细胞的量:?直接作用于β...
