基因组表观遗传组蛋白甲基化VIP免费

第10章基因组表观遗传0组蛋白甲基化真核生物染色体真核生物染色体的结构单位为核小体，DNA缠绕在核小体上，组成染色质纤丝。经过4次压缩，基因组DNA的长度压缩了8400倍，构成染色体。细胞间期染色质螺旋结构松散，呈网状或斑块状。浓集状态的染色质称异染色质；分散状态的染色质称常染色质。由于DNA缠绕在核小体上，转录调控因子难以接触DNA。因此在基因表达时，缠绕在核小体上的DNA必须伸展便于转录因子识别与结合。染色质重建-涉及核小体重排1)染色质重建或重塑(chromatinremodeling)系指染色体构象的改变.染色质重建可以是可逆的,也可以是不可逆的。2)染色质重建的目的是使染色质的物理状态处于松弛或收缩,其结果使转录活化因子接触或不接触基因的DNA调控顺序。3)染色质重建涉及DNA的甲基化,组蛋白的甲基化和乙酰基化等。染色质构象与基因表达基因表达时转录因子必须与基因调控元件结合，以便在启动子区组装转录起始复合物。这就要求染色质结构松弛，缠绕在核小体上的启动子DNA处在伸展状态。当基因表达结束时，转录装置则必须离开调控区，DNA回复到与核小体紧密结合的状态。组蛋白甲基化和去甲基化调控基因表达染色质构象的改变受控于两组作用相反的复合物：TrxG和PcG。TrxG的功能是促使染色质松弛，PcG的功能是促使染色质收缩。TrxG和PcG复合物中含有组蛋白甲基化酶和去甲基化酶，可以在修饰的组蛋白位置选择合适的赖氨酸进行甲基化。例如选择的如果是H3K4me3（组蛋白3赖氨酸4），添加3个甲基，表明染色质应该松弛，基因开启。如果选择H3K27me3，也是添加3个甲基，表明染色质应该收缩，基因关闭。Genes&Development22:1115–1140，2012核小体组蛋白修饰核小体重排与组蛋白的修饰状态有关。组蛋白的修饰主要是尾部肽链氨基酸的化学修饰，涉及：1）甲基化，如组蛋白3(H3)和组蛋白4(H4)N端多肽链赖氨酸（K）和精氨酸（R）的单甲基化(me1)，双甲基化(me2)和三甲基化(me3)；2）乙酰基化，主要是H3和组H4的N端多肽链赖氨酸（K）的乙酰化；3）磷酸化，主要是丝氨酸(S)的磷酸化；4）泛素化，主要是H2A和H2B的赖氨酸(K)泛素化；5）SUMO(SmallUbiquitin-likeModifier,SUMO)是一种类似泛素的小蛋白质，可修饰赖氨酸（K）。组蛋白修饰位点及专一性修饰酶组蛋白修饰位置主要在尾部，修饰位点大多分布在赖氨酸和精氨酸。乙酰化和甲基化修饰具有可逆性特点，不同位点的化学修饰由专一性修饰酶执行。组蛋白修饰的生物学意义目前已知，与基因表达调控有关的涉及染色质状态的组蛋白修饰主要是甲基化和乙酰化：1）甲基化赖氨酸和精氨酸的甲基化主要是提供一个可被识别的标记，被称为表观遗传密码。以便其它修饰因子可以此作为靶点促使染色质状态的改变，导致基因的活化或关闭。2）乙酰化组蛋白赖氨酸乙酰化修饰使赖氨酸残基正电荷减少，从而使原本带正电荷的组蛋白赖氨酸与缠绕其上的DNA互作弱化。直接后果是染色质结构松弛，便于转录激活因子接触DNA，基因激活。组蛋白甲基化赖氨酸修饰-甲基化H3和H4的N-端多肽链上赖氨酸（K）的单甲基化(me1)，双甲基化(me2)和三甲基化(me3)。KMT:lysinemethyltransferase，赖氨酸甲基转移酶;KDM:lysinedemethyltransferase，赖氨酸脱甲基化酶组蛋白甲基转移酶1)组蛋白甲基转移酶(Histonemethyltransferases,HMT):包括组蛋白赖氨酸(K)和组蛋白精氨酸(R)甲基转移酶,催化组蛋白赖氨酸和精氨酸的单甲基化(me1),双甲基化(me2)和三甲基化(me3)。2)组蛋白甲基转移酶有两种主要类型：一种为赖氨酸专一性甲基化,含SET(Su(var)3-9,EnhancerofZeste,Trithorax,SET)结构域;另一类精氨酸甲基化,不含SET结构域。3)上述两类组蛋白甲基转移酶均含有S-腺苷甲硫胺酸(S-Adenosylmethionine,SAM)作为辅因子,提供甲基基团。赖氨酸甲基转移酶SET家族DIM-5蛋白是Suv39家族中最小的成员，含有4个区段：蓝色区为保守性较差的氨基端，黄色区为可变胱氨酸区，绿色区为SET结构域，含信号基序NHXCXPN和ELXFDY，灰色部分为羧基端，为不变的胱氨酸区。SET结构域是所有赖氨酸甲基转移酶共有的功能域。组蛋白赖氨酸的甲基化修饰目前已知:H3有5个赖氨酸残基是组蛋白甲基转移酶HKMT的靶标(K4,K9,K2...