非清髓性异基因造血干细胞移植NonmyeloablativeAllogeneicHematopoieticStemCellTransplantation背景（1）传统的造血干细胞移植：超剂量放化疗以最大限度清除体内肿瘤细胞，再用供者造血干细胞重建患者造血和免疫功能。这种清髓性预处理常伴较高的各种并发症及移植相关死亡率，对年龄较大、全身状况较差或某些脏器功能缺陷者又不能耐受移植。背景（2）•移植后复发率:（1）异基因低于同基因（2）发生GVHD者较未发生者低（3）去T细胞异基因移植者较高（4）异基因低于自体强烈提示移植时大剂量放化疗不能完全杀灭体内残留肿瘤细胞，移植疗效与移植物抗肿瘤效应（GVT）密切相关。背景（3）•移植后复发患者接受供者淋巴细胞输注（DLI）可再次获得缓解。非清髓性异基因造血干细胞移植•应用骨髓非清除性预处理强度，达到诱导受者对供者造血细胞的免疫耐受，使供者细胞顺利植入，并充分发挥植入供者T细胞的抗瘤效应，从而达到根治肿瘤的目的。非清髓性移植概念的要点•骨髓非清除性预处理•供者细胞植入•强调免疫治疗:1.GVT效应2.加强免疫耐受处理非清髓性移植的基础一.异基因移植卓越疗效的关键主要源于供体淋巴细胞产生的GVL而非大剂量预处理:1.供体细胞介导的GVL可以根治白血病；2.Allo-BMT>ABMT,同基因或去T细胞二.采用非清髓性预处理十高效移植后免疫治疗（供受者双向免疫耐受)亦可使干细胞持续植入1.DLI可使移植后复发的白血病再CR及供者细胞再植活；2.动物实验：TBI9GY--稳定植入率90%，4GY--46%，2GY--不能稳定植入，TBI2GY+移植后免疫治疗(CSA/MTX:60%,CSA+MMF:96%)；3.肾或肝移植后输注供者BMC+移植前后免疫处理：不但可增加肾或肝移植成功率，而且可检测到持续的供体细胞植活。充满希望的临床资料Slavin等：22例恶性血液病(CML8,ALL2,AML8,NHL2,MM1,RAEB1)与4例非恶性血液病(SAA1、地中海贫血1、范可尼贫血1、高雪病1）预处理:氟达拉滨(Fludarabine)30mg/M2×6d+ATG5-10mg/Kg/D×4d+busulfan4mg/Kg/D×2d9例形成混合嵌合体17例形成100%供者嵌合体ANC>0.5×109/L的中位数为15天PLT>20×109/L的中位数为12天移植后8个月无病存活率77.5%。Slavin等：40例恶性血液病(CMLALLAMLNHLMMMDS)与8例非恶性血液病(SAA、地中海贫血、范可尼贫血、高雪病）预处理方案:氟达拉滨30mg/M2×6d+ATG5-10mg/Kg/D×4d全部病例早期植活；重症GVHD仅在恶性组发生(8/40例)，该组中7例复发，其中5例DLI后再次缓解；总体无病存活40/48。McSweeney等：9例CML,40—72yr预处理方案:氟达拉滨+TBI+CSA+MMF全部病例早期植活；重症GVHD3例，治疗后恢复;5/9形成混合或完全供者嵌合体且3--10月达分子缓解ANC>0.5×109/L的中位数为0(0—21)。仅一例需血小板输注Khouri:惰性淋巴瘤及慢淋15例•预处理：氟达拉滨/环磷酰胺或氟达拉滨/阿糖胞苷/顺珀•移植后一月11/15形成稳定的含50%--100%供体细胞的嵌合体，二月后或DLI.后皆转为完全嵌合体，余4例皆恢复自体造血。•移植后形成嵌合体者病情均有所改善，其中8例CR，最大疗效出现在数月甚或一年。Giralt等：晚期MM13例•预处理：马法兰140mg/M2+氟达拉滨30mg/M2×4d•7/13获CR法国Fuacher等：17例晚期恶性血液病(ALLAMLNHLMMMDS)中位年龄52预处理方案:氟达拉滨+ATG+马利兰重症GVHD4例全部植活并在移植后15--30天形成90%—100%供者嵌合体ANC>0.5×109/L的中位数为12天PLT>20×109/L的中位数为17天中位随访166天近半数病例无病存活Giralt等：15例难治复发患者(13例AML,2例MDS)中位年龄59(27—71)预处理方案:氟达拉滨30mg/M2×4d+Ara-C2g/M2×4d+去甲氧柔红12mg/M2×3d13例植活,1例恢复自身造血,1例死亡6例在移植后15--39天形成90%—100%供者嵌合体ANC>0.5×109/L的中位数为10天(8—17)PLT>20×109/L的中位数为13天(7—78)8例CRKottaridis等(London)：44例恶性血液病(ALL,AML,Mantlecelllymphoma,MM,MDS)中位年龄41预处理:氟达拉滨30mg/M2×5d+马法兰140mg/M231例形成混合嵌合体18/31例形成100%供者嵌合体33例CR,随访9月(3—29)•Childs(NIH):31metasticrenalcellcarcinomapatientsHLA-identical(n=28)Singleantigenmismatched(n=3)15例PRCR4例CR:32M,29M,19M,14M目的1....
