心肌纤维化相关生物标志物心肌纤维化：是指心肌组织中细胞外基质过量沉积，胶原浓度和胶原容积(CVF)显著增加，各型胶原比例失调以及排列紊乱。什么是心肌纤维化心肌纤维化(myocardialfibrosis，MF)胶原容积(collagenvolumefraction，CVF)心肌纤维化在多种心血管疾病中存在，与高血压病、心肌梗死及心力衰竭、风湿性心脏病、心房颤动、糖尿病性心肌病变等疾病相关，是心源性猝死的潜在危险因素。心肌纤维化的危害生物标志物：一般指循环中反映生物体系与环境因子相互作用引起的生理、生化、免疫和遗传等多方面分子水平改变的物质。什么是生物标志物一个好的生物标志物具备检测方法简易、提供更多临床信息、指导临床诊疗等特征。通过对血液中某些生物标志物的检测，可望实现对心肌纤维化的早期发现、早期干预。由此，研究和发现心肌纤维化的生物标志物已成为热点关注的科学问题生物标志物已成为热点关注的科学问题根据纤维化的机制，将相关的标志物大致分四类:◦(1)胶原合成相关标志物；◦(2)胶原降解相关标志物；◦(3)胶原代谢相关细胞因子；◦(4)胶原基因转录相关的MicroRNA心肌纤维化的生物标志物检测心肌组织中胶原浓度和胶原容积是界定心肌纤维化的金标准。一、胶原合成相关的胶原代谢产物心脏的细胞外基质(ECM)主要由I、III型胶原纤维组成，还有少量IV型、V型、VI型胶原。◦I型约占心肌胶原总数80%，纤维粗，有较大僵硬度和很强的抗牵拉性；◦III型约占11%，纤维较细，伸展性和弹性大，保持室壁弹性；心肌胶原分5种细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)心肌纤维化过程中心脏成纤维细胞增殖并向肌成纤维细胞表型转化，合成过量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少。成纤维细胞表型转化后，表达数种特异性平滑肌标记性分子，如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、平滑肌22α(SM22α)、平滑肌肌球蛋白重链胚胎型(SMemb)以及原肌凝蛋白，从血中检测以上指标可能发掘新的心肌纤维化标记物。胶原合成异常与心肌纤维化在生理情况下，◦只有小部分的前肽胶原被用来维持已有的胶原结构，◦大部分的前胶原肽被合成和分泌后，迅速降解，一些包含胶原蛋白前肽的氨基或羧基末端片断在此过程中被释放入血。胶原合成胶原代谢的循环标志物水平被认为是I、III型胶原合成的间接标志。目前循环中可测定的胶原肽段成分包括，◦I型前胶原氨基端肽(PINP)：反映I型胶原合成速率。◦I型前胶原羧基端肽(PICP)，◦I型胶原羧基端肽(ICTP)：反映I型胶原降解速率。◦III型前胶原氨基端肽(PIIINP)：综合反应III型胶原转换。◦……循环中可测定的胶原肽段成分Querejeta等(2000)提出ICTP为心肌纤维化的标志物。◦动物实验证明，循环中胶原代谢的循环标志物与心肌纤维化明显相关。活检发现，ICTP与心脏局部I、III型胶原的沉积显著相关，可作为体内心肌纤维化的非侵入性评估方法。Querejeta等(2004)通过对高血压性心脏病病人的研究发现，◦I型胶原合成和沉积增加促进高血压心衰患者的心肌纤维化，心脏分泌磷脂酰肌醇磷酸经冠状窦入外周血循环，从人群水平证明外周血指标可作为心肌纤维化的标志物。胶原代谢的循环标志物与心肌纤维化明显相关Martos等证实◦舒张性心力衰竭患者ICTP、PINP、PIIINP水平升高，血清学证据提示此类患者的细胞外基质胶原代谢水平增加，且在舒张功能不全严重的患者中纤维化程度更显著。仅仅通过胶原代谢产物血清学相关指标还不足够诊断心肌纤维化◦血清胶原代谢相关产物在肝脏、肺脏、肾脏等脏器纤维化时同样表达升高，曾有研究把ICTP、PIIINP作为肝纤维化的标志物。胶原代谢的循环标志物与心肌纤维化明显相关基质金属蛋白酶(MMPs)是参与降解细胞外基质的最重要酶系，也包括降解基质胶原的作用，分为四大类20多个成员；组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)是MMPs的内源性特异性抑制物，分为TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。二、胶原降解相关的基质金属蛋白酶系及其抑制物基质金属蛋白酶(metrixmetalloproteinase，MMPs)组织金属蛋白酶抑制物(tissueinhibitorsofmetalloproteinases，TIMPs)基质金属蛋白酶(MMP)是一组锌离子依赖性内肽酶，包括多个结构...
