依诺肝素钠学术交流EnoxaparinSodiumintroduction发现肝素发现低分子肝素（LMWH）中国仿制低分子肝素，质量层次较低，与原研产品差异较大，不能满足临床需求。低分子肝素分级管理，国家要求提高质量标准，与国外药典保持一致，满足临床要求。依诺肝素钠产品上市19161937199820052015“低分子肝素”是时代的产物不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异，最终影响到临床特性通用名制造工艺平均分子量（道尔顿）亚硝酸化合物N-NO残留依诺肝素Enoxaparinβ-消除降解法41700那曲肝素Nadroparin硝酸解聚4470<0.25ppm达肝素Dalteparin硝酸解聚61004~8ppm普通肝素猪小肠上皮提取＞20000生产原料1.LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-162.R.J.Linhardt,D.LogaNathan,A.Al-Hakimetal3.OligosaccharidemappingoflowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.4.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645•降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间均优于其他两种低分子肝素。1.6依诺肝素Enoxaparin那曲肝素Nadroparin达肝素Dalteparin00.20.40.60.81.21.4AUC(IU/ml)1.0Anti-Xa相应剂量（1000IU）下血浆抗Xa活性抗Xa活性达峰时间（均值±标准差）P<0.001小时hr01234依诺肝素Enoxaparin那曲肝素Nadroparin达肝素DalteparinP<0.0011.Cornelli,FareedSemThrombHemost1999;25:57-622.ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-4013.CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-404.E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.StirlingetalFourHeparinprepartions:AntiXapotentiatingeffectsofheparinaftersubcutaneousinjection.Thromb.Haemostas.1976;35:586-591权威机构达成共识：低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3]“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认……”对这些药物进行治疗互换是不合适的世界卫生组织（WHO）[4]“本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”美国药品与食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH”互换美国胸内科医师学会（ACCP）[2]“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性”存在差异，并且在临床应用时不可相互替代1.JAMA.1993;270:16722.Chest1998;114(5suppl):561S-78S3.IntAngiol.2006;25:101-614.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8September,1999等效性研究介绍等效性研究介绍低分子肝素概述低分子肝素概述临床应用简介临床应用简介目录依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、药效动力学等效性研究主要研究者：程泽能研究起止日期：2015年8月—2015年12月临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构——Ⅰ期临床研究室试验设计•试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天•24例受试者，分为2组，每组12例•给药方案：空腹状态皮下注射试验制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIUI/支，1支〉或参比制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIU/支，1支)试验制剂4000AxaIU(需用O.4ml注射用水配制为注射液使用，0.4mL:4000AxaIU/支，1支〉或参比制剂4000AxaIU(0.4mL:4000Axa町/支，1支)•每周期给药前(0h)和给药后0.5h、lh、15h.、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h分别从肘静脉取血3mL。试验过程记录不良事件。依诺肝素钠注射液等效性研究结果几何均值及比值CI90(%)‒（90%可信区间）PowerR（受试制剂）T（参比制剂）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.7630.777101.91100.28103.581.000AUEC1ast5.8215.70697.9295.18100.731.000AUECinf6.3316.17997.5895.2699.971.000Anti-llamax0.3610.35798.7696.26101.331.000AUEC1ast...
