1晚期NSCLC的免疫治疗进展主要内容优化用药方案探索优势人群关注毒副反应主要内容优化用药方案460年代70年代80年代90年代20002010201419世纪90年代研发出第一个肿瘤疫苗（Coley）1953年Coley的成果首次公开发表20世纪60年代发现免疫增生剂（如BCG）可清除部分肿瘤1976年发现免疫组分使得黑色素瘤自发消退1978年开发出肿瘤特异性单克隆抗体1986年IFN-α获批用于HCL免疫治疗1985年发现癌症和杂交瘤的过继性免疫疗法1991年成功克隆第一个肿瘤相关抗原（MAGE-1)）1996年IFN-α获批用于肿瘤辅助治疗1998年IL-2获批用于RCC和黑色素瘤治疗2004年贝伐单抗和西妥昔单抗获批…..2006年帕尼单抗获批2010年第一个细胞免疫治疗药物获批用于前列腺癌治疗（Provenge）2011年聚乙二醇干扰素（辅助）获批；伊匹单抗/抗CTLA4药物获批用于晚期黑色素瘤治疗2014年两款PD-1抗体正式获批，用于治疗黑色素瘤，适应症将逐步扩展狂热期1978-1985质疑期1985-1997复苏期1997-20141.KirkwoodJM,etal.CACancerJClin.2012;62:309-3352.May8,20143.MurphyJF.Oncology.2010;4:67-804.NationalCancerInstitute.250YearsofAdvancesAgainstCancer-1900s.www.cancer.gov/aboutnci/overview/250-years-advances/1900s.AccessedMay8,20145.SteinmanRM,CohnZA.JExpMed.1973;137:1142-11626.NationalCancerInstitute.250YearsofAdvancesAgainstCancer-1970s/250-years-advances/1970s.AccessedMay8,2014爆发期2014-肿瘤免疫治疗的历史▬▬并非新兴的新事物，已有上百年时间，但直到2010年之后才取得疗效上质的突破2013年12月，science将癌症免疫治疗列为年度十大科学研究突破之首肿瘤免疫治疗的分类5治疗性疫苗2,3强化免疫细胞功能1细胞输注2,3抗肿瘤单克隆抗体2,3利妥昔单抗曲妥珠单抗西妥昔单抗过继性细胞输注3（如CAR-T疗法）调节T细胞功能2,3细胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7免疫肿瘤(I-O)CTLA-4抑制剂2PD-1抑制剂2PD-L1抑制剂2被动(获得性)1,2靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤主动1直接作用于患者自身的免疫系统免疫治疗抗原依赖2非抗原依赖26肿瘤免疫反应过程中的调节机制针对免疫逃逸机制的治疗靶点肿瘤可以通过制造免疫抑制性的微环境，逃避免疫监察，防止被免疫细胞杀伤1,27疫苗:抗原修饰/免疫激活C.免疫抑制性因子释放1-3B.免疫抑制性细胞聚集1,2D.T细胞检查点调节异常2检查点通路:T细胞活化/抑制1.BremnesRMetal.JThoracOncol.2011;6(4):824-833;2.MellmanIetal.Nature.2011;480(7378):480-489;3.JacksonCMetal.ClinCancerRes.2014;20(14):3651-3659.BTLA,B-andT-lymphocyteattenuator;CTLA-4,cytotoxicT-lymphocyteantigen-4;GITR,glucocorticoid-inducedTNFRfamilyrelatedgene;HVEM,herpesvirusentrymediator;LAG-3;lymphocyteactivationgene-3;PD-1,programmeddeath-1;TAA,tumor-associatedantigen;VISTA,V-domainIgsuppressorofTcellactivation.免疫逃逸机制治疗靶点肿瘤特异性抗原抗原呈递细胞CTLA-4PD-1TIM-3BTLAVISTALAG-3B7-1HVEMCD27CD137GITROX40CD28TcellA.肿瘤抗原呈递失效2免疫检查点通路调节T细胞的活化状态肿瘤利用免疫检查点通路躲避免疫系统的监察1,28APC,antigen-presentingcell;CTLA-4,cytotoxicT-lymphocyteantigen-4;LAG-3,lymphocyteactivationgene-3;MHC,majorhistocompatibilitycomplex;PD-1,programmeddeath-1;PD-L1,PDligand-1;PD-L2,PDligand-2;TCR,T-cellreceptor.1.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-264;2.WeberJ.SeminOncol.2010;37(5):430-439.APC/肿瘤T细胞CD40CD40LCD137OX40CD137LOX40L激活激活激活PD-1B7-1(CD80)PD-L1PD-L2LAG-3MHCCD28激活B7-2(CD86)B7-1(CD80)CTLA-4抑制TCR抑制抑制抑制免疫检查点通路油门刹车AdaptedfromPardollDM.2012.[1]CTLA-4,cytotoxicT-lymphocyteantigen-4;MHC,majorhistocompatibilitycomplex;PD-1,programmedcelldeath-1;PD-L1,programmedcelldeathligand-1;TCR,T-cellreceptor.1.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-264.治疗靶点：CTLA-4&PD-1通路9T细胞肿瘤细胞TCRPD-L1PD-1T细胞树突状细胞MHCTCRCD2...
