急性髓细胞白血病治疗和预后评价需要注意新问题VIP专享VIP免费

急性髓细胞白血病治疗和预后评价需要注意的新问题邱林哈尔滨血液病肿瘤研究所AML的特点•异质性•克隆性•造血干细胞疾病•遗传物质异常改变研究AML分子遗传学异常的意义•探讨AML发病机制•进行更精确的临床分类•了解预后，指导临床分层治疗。•研发靶向治疗药物•检测MRD，预防复发预后良好AML5年总生存率Blood1998正常核型AMLMRCAML10预后不良AML5年OSBlood1998正常核型AMLAML诊断常用技术初发AML中各亚型的比例Blood.2011;117:2137-2145正常核型(49%)MDS相关异常(16%)其他异常(14%)t(15;17)(4%)t(8;21)(5%)Inv(16)(6%)inv(3)(1%)t(v;11)(2%)t(9;11)(1%)t(6;9)(1%)德国1998-2008年2653例初发AML新一代高通量基因组学技术在AML的应用SNP-A与MDS、AML预后Blood,2011;MarchMDS=250,MDS/MPN=95,AML=85染色体染色体SNP-A222222GEP在AML诊断和分类中的应用3556个探针，敏感性95.7%；特异性99.8%JClinOncol2010;28:2529-2537GEP在研究CN-AML分子遗传学改变中的应用Blood.2011;March14CN-AML中分子遗传学的改变NPM1CEBPAFLT3-ITDFLT3-TKDNRASWT1MLL-PTDDNMT3AIDHTET2RUNX1Blood.2007;109:431.MN1ERGBAALCEVI1WT1MLL5miRNACN-AML中分子遗传学改变•基因突变•基因异常表达•表观遗传学异常基因突变与AML预后基因中文频度（%）预后NPM1核磷蛋白45-65良好CEBPACCAAT增强子结合蛋白突变10-20良好FLT3-ITDFMS样酪氨酸激酶内服串联重复序列23-35不良FLT3-TKDFMS样酪氨酸激酶TK区域点突变10不详MLL-PTD混合白血病基因）5-10中性NRAS10不详RUNX1转录因子基因5不良NPM1(核磷蛋白）基因2005年在AML细胞胞浆内发现，占AML的30%,CN-AML的54%NPM1对CN-AML预后的影响Blood.2008;111:2776FLT3-ITD-/NPM1-FLT3-ITD-/NPM1+FLT3-ITD+/NPM1+FLT3-ITD+/NPM1-59%35%34%15%NPM1突变与其他基因突变的关系NEJM2008;358;18老年人NPM1突变CN-AML预后良好JClinOncol2010;28:596-604.年龄≥70岁NPM1+（n=31）NPM1-（n=33）CCAAT/增强子结合蛋白-α(CEBPA)基因•CN-AML中CEBPA基因突变约占10%•CEBPAsm占30%。•CEBPAdm占70%JClinOncol2010;28:2739-2747CEBPA突变与NPM1,FLT3的关系Blood2011:117FLT3TKDFLT3ITDNPM1突变野生型无数据CEBPAsmCEBPAdm不同CEBPA突变对CN-AML预后的影响JClinOncol2010;28:2739-2747FLT3基因突变NATUREREVIEWS2003•FLT3-ITD约占AML的20%•FLT3-ITD约占CN-AML的30%•FLT3-ITD主要在JM区FLT3-ITD对CN-AML预后的影响Blood2008;111:2776FLT3-ITD-/NPM1-FLT3-ITD-/NPM1+FLT3-ITD+/NPM1+FLT3-ITD+/NPM1-59%35%34%15%蒽环类药物化疗对FLT3-ITD突变AML患者预后的影响FLT3-ITD突变NEnglJMed.2009;361(13):1249-59FLT3-ITD患者Allo-HSCT预后更好JClinOncol2011;29:475-486.TKI试验剂量疗效时间PKC412II75mgPR:6/2072-330dCEP-701I/II60mgBIDPR:5/1414-90dBAY43-9006I400mgBIDSU5416II145mg/m22x周PR:7/2545dSU11248I58mg1x/dPR:4/428-112dMLN-518II525mgBIDPR:6/1830-90FLT3抑制剂单药治疗Flt3-ITD+AMLBlood-2010-04-261867TKI试验化疗病例FLT3-ITD+AMLCRPKC412IDA40初诊80%CEP-701IIMA+/-etoposide220复发21%BAY43-9006IIIDA51初诊75%MLN-518I/IIDA29复发5/7FLT3抑制剂联合化疗治疗Flt3-ITD+AMLblood-2010-04-261867CN-AML中异常基因表达突变基因功能预后意义BAALC（脑和急性白血病细胞质基因）不详不佳MN1（转录调节因子）调节增殖、分化和凋亡不佳ERG（Ets相关基因）编码转录因子不佳（T-ALL,CN-AML)WT1（wilms肿瘤基因）转录调控基因不佳ID1（分化抑制因子）酪氨酸激酶下游靶点不佳miR-181a不详不佳BAALC对中危AML预后的影响Blood2009老年CN-AML患者BAALC表达与预后Blood.2011;117:5660-5669老年CN-AML患者ERG表达与预后Blood.2011;117:5660-5669LowERG(n=79)HighERG(n=79)77miR-181a对CN-AML预后的影响JClinOncol2010;28:5257-5264.CALGB:60岁以下CN-AML，miRNA芯片复发患者末梢血WT1mRNA表达PNAS2010WT1抗原+DC细胞治疗高危诱导化疗后老年AML(10例）•年龄：39-79岁（10例）•预后：高危•治疗：WT1mRNA电转入自体DC•治疗时间：第一次诱导治疗后•疗效：3例CR（存活3年）,2例pCR，6例复发比利...