精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院赵靖平内容•概述、临床表现•临床诊断•遗传学研究进展•遗传咨询与伦理精神分裂症•精神分裂症是一组病因未明的精神病•多起病于青壮年(16-25岁），常缓慢起病•具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调•认知功能损害•患病率占1%的人口精神分裂症的诊断（DSM－5）295.90（F20.9）C.这种紊乱的持续性表现至少持续6个月。此6个月应包括至少1个月（如经有效治疗，则时间可以更短）符合诊断标准A的症状（即症状活动期），可包括前驱期或残留期症状。D.排除分裂情感性障碍和伴精神病性特征的抑郁或双相障碍。E.这种紊乱并非是某种物质的生理效应（例如，毒品滥用、某种药物）或另一种医学状况所致。F.如果有孤独症谱系障碍或儿童期起病的交流障碍的病史，除了精神分裂症的其他症状外，还需有显著的妄想或幻觉，且存在至少1个月，才能做出精神分裂症的附加诊断。精神障碍是神经发育性疾病孤独症注意缺陷和多动障碍焦虑障碍抑郁品行障碍反社会行为强迫障碍药物滥用和药物成瘾进食障碍双相障碍惊恐障碍社交恐惧障碍精神分裂症年龄神经发育性疾病精神障碍是神经发育性疾病Thegeneticsofmentalillnessmayreallybethegeneticsofbraindevelopment,withdifferentoutcomespossible,dependingonthebiologicalandenvironmentalcontext.－ThomasR.Insel,MD,DirectoroftheNationalInstituteofMentalHealth.Insel,T.R.andP.S.WangJAMA2010;303(19):1970-1971.精神分裂症遗传学新进展精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个基因或数个基因组与环境相互作用的结果.精神分裂症致病基因最终被发现后，将会为临床基因诊断、基因治疗和研发提供依据，从而最终改变精神分裂症的治疗策略和预防措施。精神分裂症的遗传流行病学研究•精神分裂症家系调查、双生子研究结果显示，精神分裂症具有一定的遗传倾向。(血缘越近，风险越高）•精神分裂症患者亲属的发病风险：普通人群1%三级亲属2%二级亲属2-6%一级亲属6-48%其中，双亲中有一人患病，子女患病的风险为17%；双亲都患病，子女患病的风险为46%；双卵双生子，患病的风险为17%；单卵双生子，患病的风险为48%。一、精神分裂症遗传度•精神分裂症遗传度约为81%(73–90%)•（乳腺癌30%，二型糖尿病26%）•多个中效或微效基因与环境因素共同作用的结果二、细胞遗传学分析•采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者大片段染色体的异常（>3Mb)•22q11.2微缺失综合症：在一般人群中，22q11.2微缺失综合征的风险是1/2000；患22q11.2微缺失综合征的人在青春期及成年早期出现精神疾病的风险显著增加；患22q11.2微缺失综合征的人出现精神分裂症的风险是一般人群的30倍。•22q11.2微重复可以减低精神分裂症患病风险JAutismDevDisord2013；MolPsychiatry2014连锁区域与基因与精神分裂密切相关的染色体区域用蓝色竖线标注。缺失的染色体用红色竖线标注。红色箭头指向与精神分裂有关的染色体异常部位。黄色箭头和圆圈与精神分裂有关的基因。红色圆圈为易感基因。精神分裂症染色体区域定位研究发现Owen,M.J.,Craddock,N.,andO’Donovan,M.C.(2005).Schizophrenia:genesatlast?TrendsGenet.21,518–525.三、基因连锁定位研究•利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离。•定位的基因区域：22q12–q13,8p22–p21,6p24–p22,13q14–q32,6q21–q22。精神分裂症候选基因和证据强度候选的精神分裂易感基因以及有关证据在四个方面的证明力证据的证明力（0-5个+）与精神分裂的关联与基因座的连锁生物学上的合理性精神病患者体内的异常表达改变Straub,R.E.,andWeinberger,D.R.(2006).Schizophreniagenesfaminetofeast.BiolPsychiatry,60,81–83.四、候选基因关联研究•基于假说的方法选择候选基因进行分析–神经发育假说–精神药理学假说（起效机制与通路）–基因连锁定位•重要候选基因：AKT1,CHRNA7,COMT,DAO,DAOA,DISC1,DTNBP1,ERBB4,GRM3,GSK3B,NOS1AP,NRG1,PAFAH1B1,PPP3CC,PRODH,RELN,RGS4.基于内表型的候选基因关联研究plosone2012五、全基因组关联分析...
