α-突触核蛋白与帕金森综合征董玉娟河北医大第三医院PD-Lewy小体黑质DA神经元变性丢失1912年，发现残留神经元内路易小体2003年.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicLewy小体•1912，PD•1961，DLB•1996，PICKCBD•2004，Amygdala、Tau蛋白病•2009，MSA、AD•α-synuclein是Lewy小体的重要组成部分α-synuclein蛋白•是帕金森特征性的包涵体—Lewy小体的重要成分•有143个氨基酸组成的蛋白质•α突触核蛋白存在于多种细胞中，甚至于红细胞中都有存在神经元的突触前末端神经胶质细胞•α-突触核蛋白有两种存在形式•正常人：α-突触核蛋白（α-syn）β-突触核蛋白（β-syn）γ-突触核蛋白（γ-syn）生理状态的α-synuclein•α-syn的分子结构•氨基端：4个不完全重复序列的区域•羧基端：疏水性最强的的区域，35个氨基酸残基序列，包含两个不完全重复的序列，具有很强的β折叠趋向•NAC区富含带负电荷的酸性氨基酸。α-synuclein的作用•生理状态α-synuclein的突触核蛋白在对神经递质传递的释放和过表达抑制调节有双向胞吐作用•过表达和内源突触核蛋白都可以发挥作用加速个体胞吐事件的动力学，促进货物排放和减少闭合。•导致PD的突变消除了生理状态α-synuclein的这种特性。突触核蛋白在过度表达时不会削弱其抑制胞吐作用的能力，表明生理状态α-synuclein正常功能的选择性缺陷α-SynucleinPromotesDilationoftheExocytoticFusionPoreNatNeurosci.2017May;20(5):681–689.doi:10.1038/nn.4529.α-突触核蛋白的聚集α-突触核蛋白的聚集1、构象变化最初形成的低聚物到稳定到抗蛋白激酶-K-寡聚体形成、原纤维形成2、低聚物转化会产生更高水平的氧化，神经元的应激比寡聚体高3、结构转换非常缓慢，有很高的动力学障碍转换4、暗示在细胞损伤发作之前，有一段时间我们可以采取一些有意义的保护措施预防聚集，这些可以是潜在的治疗干预措施DirectObservationoftheInterconversionofNormalandToxicFormsofa-Synuclein，cell.2012.03.037细胞环境赋予α-突触核蛋白病中不同的病理学特征的-突触核蛋白菌株Cellularmilieuimpartsdistinctpathologicalα-synucleinstrainsinα-synucleinopathies©2018，SpringerNatureα-synuclein的聚集•α-syn的分子结构•氨基端：4个不完全重复序列的区域•羧基端：疏水性最强的的区域，35个氨基酸残基序列，包含两个不完全重复的序列，具有很强的β折叠趋向•NAC区富含带负电荷的酸性氨基酸。α-synuclein的聚集•氨基端：基因突变的好发部位，与家族性PD有关•羧基端：疏水性最强的的区域，是聚集发生的关键区域，如果没有这个区域就不会发生聚集，也不具有很强的β折叠趋向。•NAC区：大量的负电荷对聚集有很好的抑制作用，但是，重金属结合后容易发生聚集α-synuclein聚集的促进因素•高温、酸性环境•鱼藤酮、百草枯、DDC等农药•重金属：铝铁锌铜钙锰锡铂等，镁除外•络氨酸激酶蛋白激酶的抑制剂•细胞色素c和过氧化氢•Β淀粉样蛋白、载脂蛋白E•氧化和过氧化以及硝化刘疏影,陈彪.中国现代神经疾病杂志,2016,16（2）:98-101.帕金森病的流行现状北美洲欧洲亚洲非洲大洋洲南美洲帕金森病全人群患病率约300/10北美洲•全人群发病率为11~13/10万人年欧洲•全人群发病率为9~22/10万人年亚洲•全人群发病率为1.5~17.0/10万人年•其中中国65岁以上人群患病率为1700/10万南美洲•在70~79岁年龄段的人群中帕金森病患病率为2180/10万非洲以撒哈拉沙漠为界•北部地区（如埃及）的帕金森病粗患病率达436~557/10万•南部地区则仅为7~20/10万大洋洲•在70~79岁年龄段的人群中帕金森病患病率为1602/10万在目前和今后一段时间内，中国帕金森病患病人数将占全球半数左右。2005年中国帕金森病病例数约为1.99×106例，全球约4.10×106例；2030年中国帕金森病病例数约4.94×106例，全球约8.67×106例刘疏影,陈彪.中国现代神经疾病杂志,2016,16（2）:98-101.我国帕金森病的患病率及未来趋势我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群帕金森病患病率为1.7%估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患者人数约200万α-synuclein聚集...
