ALK 肺癌的靶向治疗药, 一代, 二代, 还是三代?Nov30 先说一下 ALK 肺癌. ALK (anaplastic lymphoma kinase 间变型淋巴瘤激酶) 基因变异可能引发多种癌症, 当然, 顾名思义最先在 ALCL (anaplastic large cell lymphoma 间变型大细胞淋巴瘤) 上发现. 约有六成 ALCL 病例都有 NPM-ALK 基因融合 (第五染色体的NPM 基因片段跳槽到第二染色体的ALK 基因中间生成致癌融合激酶). 非小细胞肺癌大约有5%是源于 EML4-ALK 基因融合 (同在第二染色体的EML4基因片段倒置后插入 ALK 基因导致致癌融合激酶的生成). 当然，也有其它染色体其它基因片段插入 ALK 基因的致癌融合如KFG(Ch3), KIF5B(Ch10),KLC1(Ch14)，但没有 NPM-ALK．至于为何NPM-ALK不致肺癌，不得而知．EML4-ALK 基因融合也可致其它癌症，如肠癌，乳癌和肾癌．还有，ALK 基因点突变（大多是家族遗传型）可致儿科神经母细胞瘤．在肺癌中，ALK 点突变可产生靶向药抗性，但还没有见原始致肺癌ALK 点突变报道． 这个致癌融合 EML4-ALK 激酶跟野生型 ALK 激酶区别在哪？简单说，野生型 ALK 激酶本无活性必须接受到信号譬如神经生长因子以后，才会自体磷酸化后激活下游促长信号，融合 EML4-ALK 激酶生来就有活性下游生长信号一直绿灯放行，日久 天 长癌症得生． 那 怎 么 办 ？水 来土 淹 ，我 们 可爱 的医 生药师 化学 家发明 发现了 不少 的ALK-TKi,ALK 激酶抑 制 剂 ．有那 么 几 个抑 制 力 强 毒 性相 对 小的进 入了临 床 试 验 甚 至已 获 批 上市 ．下面 重 点介 绍 这些 扑 火 救 急 的化合物 ．先严 正 申 明 ，纯 属 我 见毫 无官 方 根 据 ，千 万 不当医 嘱 ．性命 攸 关 啊 ！ 先从 这个说起 -TAE684,最早 发现的高 效 ALK 激酶抑 制 剂 . TAE684 MW614.2 诺 华 研 究 所 2007年 ,于日本自治医 科大学ALK 肺癌发现报道几 个月 后,就发表 了 这个试 验 药的文 章 .文 章 显 示 了 它 IC50为13.3nM,尽 管 实 验是用ALCL 细胞和老 鼠 模 型,诺 华 的目 标 非常 明 确 ,百 亿 千 亿 的肺癌用药市 场 ,老 诺 公 司 当然不会让 给 任 何一方 . 这么重要的分子还没临床就公开发表,肯定是它有问题.有效的分子啥问题-那我只能猜它就有毒.看看分子式,我就有点发毛.左边这个砜基(O=S=O)叫人担心啊....
