EMEA发布的非劣效性界值选择的指导原则VIP专享

EM EA 发布的《非劣效性界值选择的指导原则》 审评四部审评八室 黄钦 审校 伦敦，2005年7月27日 索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99 人用药品委员会（CHMP） 生效日期 2006年1月 目录 前言 1.背景 2.一般考虑 3.证明疗效 3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品 3.3 不能肯定优于安慰剂的情况 4.确定与活性对照药相比可接受的疗效 5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况 5.1使用显著性水平升高的优效性 5.2在另一方面有优势的产品 6.结论 前言 许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ 。 在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括： l 在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请； l 与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价； l 需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况； l 与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况； l 不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。 在以上最后 4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。 为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧 95%可信区间（或单侧 97.5%可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ 的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。 以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。 l ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）；...