对抗 COPD:治疗新靶点和新思路 由于目前对慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病机制的认识仍很模糊,COPD 药物治疗一直缺乏突破性进展,现今没有任何药物被证实能阻止疾病进展或降低患者死亡率。《胸》[Chest 2008, 134(6):1278]杂志近日综述了 COPD 的治疗新靶点和新药物,尽管它们“小荷才露尖尖角” ,但对于一直在暗夜中摸索的研究者,它们可能是远方的点点曙光。我们选编其中精华内容,并特邀中国医学科学院北京协和医院蔡柏蔷教授作评述,以飨读者。 新型支气管扩张剂 长效吸入型支气管扩张剂是治疗COPD 的主要手段,改善COPD 治疗的一条“捷径” 是改良现有的支气管扩张剂。几种每日使用一次的吸入型β 2受体激动剂如茚达特罗(indacaterol)和卡莫特罗(carmoterol)正处于临床研发阶段。茚达特罗是一种有效的人小气道扩张剂,对 COPD 患者的支气管扩张作用超过24小时,起效迅速,未出现明显副作用或患者耐药现象。 每日使用一次的吸入型抗胆碱能药物噻托溴铵是COPD 治疗的重要进展。正在开发的长效吸入型毒蕈碱拮抗剂有阿地溴铵(aclidinium bromide)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。长效β 2受体激动剂与长效吸入型毒蕈碱拮抗剂的支气管扩张效应可互相叠加,研究者正在开发二者的联合吸入制剂和将二者偶联的单分子药物。 开发全新作用机制的支气管扩张药物非常困难。在体外试验中,钾通道开放剂能舒张人气道,但对哮喘患者却未显示出疗效,原因是其强效扩血管作用限制了给药剂量。人们曾试图开发抑制气道平滑肌收缩机制的药物如Rho 激酶抑制剂、肌球蛋白轻链激酶抑制剂和直接抑制肌球蛋白的药物。为减弱扩血管作用,需吸入给药。 蛋白酶拮抗剂 在COPD 患者中,消化弹性蛋白及其他结构蛋白的蛋白酶与保护性抗蛋白酶失衡。这提示,抑制蛋白水解酶或增加内源性抗蛋白酶可能有益,至少在理论上能防止肺气肿发展。 事实上,多种蛋白酶可能与COPD 发病有关,仅阻断一种也许不会有明显作用。内源抗蛋白酶类可以重组体方式给药或通过病毒载体基因导入,但这些方法可能效价比偏低。 一种更有前景的方法是针对蛋白酶、特别是具有弹性蛋白水解活性的酶,开发小分子抑制剂。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂已经问世,但在临床试验中未显示出疗效。 具有弹性蛋白水解活性的金属基质蛋白酶(MMP)也是药物开发的靶点,巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞释放的MMP-9似乎是其中最主要的酶。非选择性MMP 抑制剂如马力马司他(marimastat)则有明显副作用,提示可能需要开发亚型选...
