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河南省科技攻关计划项目申请书姓名：LuoBinjie项目名称：miRNA与膀胱癌诊断，临床治疗的相关研究单位：郑州大学联系电话：填报说明请根据自己的专业及研究方向，针对某具体临床问题，结合所学习临床科研方法的一种或几种写出一份科研设计。完成后，文件以个人姓名命名，发至：1736601711@qq.com。考核成绩依设计书优略评定。截至日期2013年11月8日。一、项目的立项依据和意义（说明国内外相关领域技术发展水平和趋势等）全国肿瘤登记地区膀胱癌发病率为7.49/10万，世界人口标化发病率（世标率）为4.53/10万，膀胱癌居中国男性泌尿生殖系恶性肿瘤发病率第1位,居中国恶性肿瘤发病率第8位，居中国男性恶性肿瘤发病率第6位，全国肿瘤登记人口膀胱癌发病率,呈现逐年增长趋势［1］。孙思邈《千金要方·卷一·诊候》：“古之善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病。在医学如此高速发展的今天，我们显然不会满足大多数“发现无痛性肉眼血尿--进行膀胱镜检--再行手术切除—膀胱灌注”的这一套最常见的膀胱癌诊治流程。介入科韩新巍教授说过未来医学是微创和介入医学的为主导的，内外科为辅助的医学。显然对miRNA的探求能对膀胱癌的诊治带来前所未有的契机。微小核糖核酸（microRNA，miRNA）在转录后水平对基因的表达进行调控。miRNA在膀胱癌的演进过程中发挥着类似于癌基因或抑癌基因的作用。目前研究表明，对miRNA的调控可为临床膀胱癌的诊治提供一个新的靶点，提高膀胱癌患者的远期生存率和生活质量［2］。1：关于miRNA:miRNAs是一类大小为19个～25个碱基的单小分子RNA。在细胞核内，它本身不编码蛋白，但是可调节其他基因的翻译表达。miRNA初级产物在RNA聚合酶Ⅱ作用下合成miRNA转录前体（Pri‐miRNA），然后经RNA聚合酶Ⅲ（Drosha酶）和DGCR８蛋白加工后，形成发卡环结构的miRNA前体（PrecursormiRNA，premiRNA），最终被转运体Exportin５转运至细胞质，由核酸酶Dicer剪切形成RNA诱导的沉默复合体（RNA‐inducedsilencingcomplex，RISC）。miRNA通过与靶mRNA特异碱基配对而引起靶miRNA的降解或翻译抑制，在转录后水平调控基因表达，从而调控肿瘤细胞的增殖和凋亡。细胞可分泌含miRNA的复合物进入体液，如尿液、血液、唾液、母乳。一种miRNA可靶向一个或者多个mRNA，多种miRNA也可同时靶向一个mRNA。因此，异常表达的miRNA不仅能致癌而且有肿瘤抑制的功能。2：miRNA与膀胱癌的关系的研究趋势及范围表1：部分膀胱癌相关miRNAs的差异表达（数据来源于《miRNAs在膀胱癌诊治中的研究进展》）miRNAmiRNA表达变化推测靶基因miRNA-１９a上调PTENmiRNA-２２２上调miRNA‐９９a／１００下调FOXA１miRNA‐１下调IncRNAUCA１miRNA‐２４‐１下调FOXM１1miRNA‐１４５下调PAK１miRNA‐１０１下调miRNA‐１２６下调ADAM９miRNA‐１２５b下调SIRT７，MALAT１表2：miRNA表达水平变化与膀胱尿路上皮癌的关系［3］23表3：miRNA家族的一些机制细分3.国内外相关研究成果I：miRNA与膀胱癌早期诊断的一些研究发现Tolle等在血液中和尿液中不同表达的miRNAs来发现膀胱癌，采用数据库来源于theSangerdatabasev１４的基因芯片分析，在血液中，miRNA‐２６b‐５p、miRNA‐１４４‐５p、miRNA‐３７４‐５p在浸润性膀胱癌中高表达，而且miRNA‐２６b‐５p特异度为９４％，敏感度为６５％。在尿液中miRNA‐６１８、miRNA‐１２５５b‐５p在浸润性膀胱癌中高表达，而且miRNA‐１２５５b‐５p特异度为６８％，敏感度为８５％。由此推断，根据血液、尿液中一些特异的miRNAs来诊断浸润性膀胱癌成为一种可能4［4］。Zhang等检测９７例膀胱癌患者手术标本的癌组织和邻近正常组织miRNA‐２２２表达水平，分析它们与临床病理参数和预后评估相关性。结果显示肿瘤组织miRNA‐２２２的表达水平显著高于相应的非癌组织（P＜０．０００１）。Kaplan‐Meier分析表明，具有较高miR‐２２２表达水平的患者与低表达水平患者相比较，５年生存率分别为２９．５３％和５２．７５％。其中包括miRNA‐２２２过表达，肿瘤病理分级，肿瘤分期和肿瘤数目的多变量Cox回归分析，miRNA‐２２２的过表达与较差存活率独立相关（H...