2025 慢性乙型肝炎新药研发进展(全文)目前全球仍约有 2.57 亿慢性 HBV 感染者，如不进行治疗，会有 20%甚至 更多的慢性感染者进展为终末期慢性肝病，如肝硬化或肝细胞癌(HCC)［1］。 抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)患者最重要的治疗，通过抗病毒治疗可 以抑制 HBV 的复制，减轻肝细胞炎症及纤维组织增生，以减少肝衰竭、 肝硬化失代偿以及 HCC 的发生［2］。然而当下还没有一种药物可以完全清 除感染肝细胞中的共价闭合环状 DNA(cccDNA)，这也是当前的抗病毒药 物不能治愈 CHB的主要原因［3-4］。随着现代医药水平的进步以及对 HBV 复制周期的深化了解，不同靶点的新型药物正处于研发和临床试验阶段， 这些药物对于治疗CHB 有着重大的意义。目前治疗 CHB 的新药大致分为两类［3］。第一类主要针对 HBV 的生命周期： 包括阻止 HBV 进入细胞、直接靶向 cccDNA、靶向 HBV 基因表达、抑制 核衣壳组装和 HBsAg 释放等。第二类主要针对宿主的免疫系统：包括固 有免疫和适应性免疫。由于针对不同靶点的新药种类众多，在此仅讨论临 床试验数据较详尽的代表性药物。1 进入抑制剂(Entry inhibitor)北京生命科学讨论所李文辉团队［5］于 2025 年在世界上首次发现钠离子- 牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)是 HBV 进入人体肝细胞的特异性受体°NTCP 是一个多重跨膜的蛋白分子，HBV 通过 L-HBsAg 的前 S1 区与肝细胞表 面的 NTCP 结合，介导 HBV 进入细胞［6］。这一发现不仅大大促进了 HBV 感染相关的讨论，同时为 HBV 新药研发提供了新靶标。基于 Myrcludex B 的使用，德国的海德堡大学医院 Stephan Urban 团队 ［7］提出了 HBsAg 阻断策略 Myrcludex B 是 L-HBsAg 的前 S1 结构域内 47 个氨基酸衍生的肉豆蔻酰化脂肽，通过竞争性与 NTCP 受体结合，进 而抑制 HBV 进入肝细胞［8］。而 Hepcludex B(Bulevirtide)则是由德国的 MYR GmbH 公司与俄罗斯的 Hepatera Ltd 公司合作研制的皮下注射型 Myrcludex B。早些年作为治疗丁型肝炎的药物，Bulevirtide 的临床试验 进展较快，已于 2025 年在欧洲上市，批准剂量为 2 mg/d［9］。而作为治 疗乙型肝炎的药物，目前尚处于临床试验 II 期阶段。讨论结果表明，对于 HBeAg 阴性的 CHB 患者，2 mg的 Hepcludex B 和聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN)联用体现出显著的协同作用：治疗 48 周结束时，46.7%(7/15) 的患者...
