第1页共9页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页共9页注射剂质量风险管理1无菌保证风险与质量风险控制点无菌保证的风险主要来自于以下，即：●产品灭菌前微生物污染水平●灭菌工艺的可靠性●容器密封完整性●无菌保证管理体系（1）产品灭菌前微生物污染水平产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响：①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。质量风险控制方法：●制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。●严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。②生产环境注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的洁净区进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。质量风险控制方法：第2页共9页第1页共9页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共9页●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的标准。●空调净化系统应保证持续稳定地运行。●空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。●精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。●对环境监控结果进行环境质量统计分析。●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。●养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。●制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。③生产设备注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。质量风险控制方法：●设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。●清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。●认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。●应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。●最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。●与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数第3页共9页第2页共9页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第3页共9页≤0.1mg/m3（药品生产企业可按A级空气标准评定），含油量≤0.01mg/m3。④人员与生产操作人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作中，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。质量风险控制方法：●生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。●应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训，制...
