药品生产验证(讲义)药品生产验证发展的里程抽样检验扩大（强化）抽样检验灭菌程序（周期性）验证药品生产全过程验证新药品开发研制验证药品生产验证的基本线索验证的基本要求定义：证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；验证的三要素：⑴预定的标准；⑵文件化的证据；⑶良好重现性；验证的前提：必要的稳定性；验证的目的：为产品质量提供切实可靠的保证；减少报废、返工和用户投诉的次数；常见形式：⑴前验证；⑵同步验证；⑶回顾性验证；⑷再验证；一、设备/系统验证设备验证的主要内容(安装确认与运行确认)设备验证的范围生产设备（根据不同的药品判断）实验室设备公用工程设施：水系统(自来水、纯化水、注射用水)空调系统(HVAC)工业气体（压缩空气系统、氮气等）真空系统蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽）输、配电系统等安装确认技术资料附件的完整情况：⑴设备图纸⑵合格证书⑶操作手册⑷备品备件清单⑸压力容器检定证⑹开箱验收记录⑺设备安装检查记录⑻安装图⑼工艺流程图⑽材质报告设备验证(安装确认与运行确认)报告报告中应具有：⑴确认过程的详细描述第2页共19页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共19页⑵确认结果的统计与分析⑶确认结论⑷验证后设备或系统出现变更和控制的文件目的：设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制;方法：当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。二、典型设备验证实例(一)蒸汽灭菌机验证(湿热灭菌效果试验)蒸汽灭菌机系统流程图试验器材：标准温度计；热电偶(已校验)；多点温度记录仪；冰浴、油浴；U形管水银真空计；耐压软管(与真空计接口配)；生物指示剂_耐热标准菌：嗜热脂肪杆菌（B.Stearothemophilus）被灭菌物(玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等)；热分布试验：①试验方法：将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121,15℃分钟的灭菌程序操作，连续进行3次，确认结果的重现性。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。②判断标准：各测点温度均达到121℃，冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃（内控标准）为合格。热穿透试验(负荷试验)：①试验方法：待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，确认结果的重现性。并且还应作最大与最小装载方式试验。②判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH≥121(℃按冷点温差校正后的温度)，持续时间30分钟以上，此时，应有Fo>8。灭菌程序的微生物挑战试验：①试验方法：将含有106/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。②标准：药典附录XIH“无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件(温度、时间)。三、生产工艺验证工艺验证与验证总体系统的关系工艺验证的过程工艺验证的主要内容：①核心是工艺过程应保证产品质量；第3页共19页第2页共19页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第3页共19页②建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性。要素：①所有前期验证都已完成；②各种生产工艺文件都已具备质量标准。取样计划：成品和中间控制验证生产次数成品稳定性试验工艺验证应包含的基本文件工艺过程的标准及相关培训记录批生产记录/设施的历史记录原材料/成品的质量标准质量检验取样计划：实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录批生产记录能满足工艺过程的正常运行可收集工艺过程相关的所有重要数据评审批生产记录中的以下内容：工艺过程与要求是否一致所有关键过程的文件记录关键数据如数量的计算等对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工艺过程...
