非组蛋白乙酰化修饰的功能与机制翻译后修饰是调节各种生物过程的关键表观遗传机制。赖氨酸乙酰化修饰作为组蛋白的翻译后修饰，已在基因转录调控作用中被进行了广泛研究。蛋白质的精确控制对于生物体的功能至关重要。在不同的调节过程中，可逆性翻译后修饰（PTM）是极好的控制蛋白质功能的机制。其中一个关键优势在于PTM比蛋白质调节速度更快，且需要更低的能量。VincentAllfrey及其同事于1964年首次在组蛋白上发现了赖氨酸乙酰化修饰。乙酰化修饰是在进化上保守的PTM，其同时存在于原核生物和真核生物。哺乳动物组蛋白乙酰基转移酶（HAT）、去乙酰化酶（HDAC）的发现与鉴定，乙酰赖氨酸Reader结构域的发现，以及去乙酰化酶抑制剂的发现为非组蛋白乙酰化修饰的研究铺平了道路。在过去的十年中，基于质谱的蛋白质组学极大地加速了内源性乙酰化蛋白质的发现与鉴定，同时也揭示了非组蛋白乙酰化的调节过程。鉴于非组蛋白乙酰化的发现，HAT和HDAC分别更名为赖氨酸乙酰转移酶（KAT）和赖氨酸脱乙酰酶（KDAC）。成千上万个乙酰化位点的鉴定引起了生物医学工作者的极大兴趣。更重要的是，越来越多的工作表明，非组蛋白乙酰化参与了所有主要生物过程。蛋白质组学分析的结果表明，非组蛋白乙酰化的频率非常高，且这些蛋白构成哺乳动物细胞中乙酰化蛋白的主要部分。事实上，非组蛋白乙酰化涉及生理和疾病相关的关键细胞过程，如基因转录，DNA损伤修复，细胞分裂，信号转导，蛋白质折叠，自噬和新陈代谢等。乙酰化修饰通过多种机制影响蛋白质功能，包括调节蛋白质稳定性，酶活性，亚细胞定位和与其他翻译后修饰的crosstalk以及通过调控蛋白质-蛋白质、蛋白质-DNA相互作用等。丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白质研究中心Prof.ChunaramChoudhary课题组长期致力于利用定量蛋白质组学，细胞生物学及生物化学系统性地研究细胞信号通路。近日（11月22日），该课题组在国际专业学术期刊NatureReviewsMolecularCellBiology发表题为Functionsandmechanismsofnon-histoneproteinacetylation的综述文章。该综述对非组蛋白乙酰化的功能和分子机制进行了汇总与详细阐述。1、乙酰化的调控乙酰化是通过KAT将乙酰基从乙酰辅酶A转移到赖氨酸的ε-氨基侧链而产生的。这个过程可以被KDAC逆转。乙酰辅酶A是细胞发挥功能的关键代谢产物，可以由线粒体中的代谢产生，也可以由细胞质中脂质合成。由于乙酰辅酶A无法穿越细胞膜结构，所以乙酰辅酶A的线粒体和非线粒体库均是独立产生。乙酰化修饰与乙酰辅酶A水平直接相关，特定细胞区域产生的乙酰辅酶A可使局部驱动乙酰化。据报道，ACLY，ACSS2和PDC通过局部产生乙酰辅酶A来调节组蛋白乙酰化和基因转录。在小鼠实验中，同时敲除乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2）都会使蛋白乙酰化水平升高，推测是由于敲除了ACC1和ACC2导致乙酰辅酶A水平升高造成的。目前13个KATs已得到鉴定，并且其中大多数能被归为三个家族：GCN5，p300和MYST19。其余的KATs，α-微管蛋白N-乙酰转移酶1（TAT1;也称为ATAT1），ESCO1和ESCO2，以及组蛋白乙酰转移酶1（HAT1;也称为KAT1），两两并无同源性。蛋白质去乙酰化是由另外一组蛋白质——去乙酰化酶进行的催化反应。人类基因组中共有18个KDACs。这些KDACs可以分为两类：锌离子依赖的HDAC和NAD+依赖的Sirtuin去乙酰化酶。Figure1可逆的赖氨酸乙酰化调控2乙酰化的作用非组蛋白的乙酰化涉及多种细胞过程和人类疾病。因此，乙酰化调节酶和含乙酰赖氨酸Reader结构域的蛋白质是很好的治疗靶标。2.1基因转录蛋白质乙酰化是基因转录的主要调节因子。大多数KAT定位于细胞核，并起转录共激活的作用。几乎所有乙酰赖氨酸结合的含bromodomain蛋白都定位于细胞核，其中许多直接参与转录调控。乙酰化涉及调节超过100种包括转录因子，转录共激活因子和核受体在内的非组蛋白。因此，基因转录的调节是非组蛋白乙酰化的主要作用。2.2细胞周期在DNA复制期间，姐妹染色单体通过cohesin复合物配对，直到有丝分裂才分离。SMC3的ATP酶的头部是cohesin复合物的关键组分，在两个保守残基Lys105和Lys106处会被乙酰化。一旦SMC3加载到DNA上，SMC3的乙酰化就...
