药剂学——第八节制剂新技术第八节制剂新技术一、缓释、控释制剂缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速硝苯地平普通片缓释片控释片给药次数（日）4～6次2次1次血药浓度波动大较平稳平稳用药总量40～60mg20mg20～30mg副作用面红、心悸、头晕等轻轻1.缓释、控释制剂的特点①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免峰谷现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位（一）缓控释制剂的释药原理1.溶出原理再回首——Noyes-Whitney方程影响药物溶出速率的因素改善药物溶出速度的措施：①↑药物的溶出面积：粉碎减小粒径②↑溶解速度常数：加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数③↑药物的溶解度：提高温度，改变晶型，制成固体分散物k＝D/Vh根据Noyes-whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。2.扩散原理方法：药物以扩散释放药物的过程：通过水不溶性膜扩散、通过含水性孔道的膜扩散、通过聚合物骨架扩散3.溶蚀与扩散、溶出结合亲水凝胶骨架片释药过程：①骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；②表面药物向消化液中扩散；③凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；④骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。对水溶性药物主要以药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀为主，对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。4.渗透压原理单室渗透泵片：片芯：水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）等包衣膜：由水不溶性聚合物，如CA、EC或EVA等组成，在胃肠液中形成半透膜；释药小孔：是用激光或其他方法在包衣膜上开的一个或一个以上的小孔。由于渗透活性物质的存在，片芯内药物溶解形成饱和溶液，渗透压4053～5066kPa（体液渗透压760kPa）。由于渗透压的差别，药物由释药小孔持续流出，流出的药物量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物溶解殆尽为止。多室渗透泵——难溶性药物双层渗透泵片：片芯为双层，一层含有药物及可溶解性辅料，另一层为遇水可膨胀的促渗透聚合物。释药过程中由聚合物层膨胀产生推动力，将药物混悬液推出释药孔。双室渗透泵片：是在由刚性半透膜所构成的限室内，由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室。使用时，渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出。由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，因此，其释药速率有其独特的规律。5.离子交换作用通过树脂进行交换进行。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。树脂-药物＋X＝树脂-X＋药物树脂-药物＋Y＝树脂-Y＋药物-++-+＋＋--＋--缓控释原理溶出扩散溶蚀与溶出、扩散相结合渗透压原理离子交换方法总结：缓控释制剂的释药原理减小溶解度/溶出速度——制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物形成难溶性盐、控制粒子大小增加黏度减小扩散速度、包衣、微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂生物溶蚀型骨架（水溶性/脂肪性骨架材料）渗透压为动力，零级释放：渗透泵片药树脂（二）缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）...
