仿制药CMC研发流程——制剂篇1开题一：准备工作1．厂家资质及该产品使用的原辅料、包材及相应的资质：包括但不限于：生产企业税务登记证、组织机构代码证、营业执照、生产许可证、GMP证书、注册证；原辅料及包材的质量标准、检验报告、发票或赠送证明、供应商审计、长期供货协议等；原料还需提供：合成路线、杂质研究、关键中间体和关键步骤的控制策略等；2．对照品及相应的资质：包括但不限于：法定对照品提供说明书、发票或赠送证明；非法定对照品需提供：税务登记证、组织机构代码证、营业执照、质量标准、检验报告、结构确证资料、标定赋值资料、发票或赠送证明等；3.参比制剂信息：参比制剂购买途径及到货时间；4.注册资料提供：厂家以往申报注册（或者再注册）的处方、工艺和质量标准，在产产品至少三批的批生产记录和检验记录、稳定性记录，产品上市后的质量抽检和质量复核情况，是否有安全性数据报告；二：实验室研究方案1．项目概况：对方案进行简短陈述，包括背景、研发思路、预期目标等。1.1基本信息：名称、规格、适应症、作用机制、药代动力学特征、临床研究及使用总结；1.2背景资料：批准文号，注册的处方、工艺、质量标准，生产的处方、工艺和质量标准，对处方、工艺、原辅料、包材、质量历次变更情况的说明，生产批量、批次信息、稳定性情况，目前在市场的销售和占比情况。1.3具体的研发思路和目标。2．参比制剂2.1原研及国内外上市情况说明；2.2选择依据：分别从处方、工艺、质量标准和临床数据，以及拟评价制剂、原产地的地产化、本土化、FDA和日本推荐的参比制剂等情况进行确定，采购周期预估、已购参比制剂信息汇总（商品名、通用名称、英文名称、剂型、规格、包装规格、持证公司及地址、生产厂及地址等）；2.3处方工艺信息：对参比制剂的审评报告、说明书、处方信息、临床研究方案及总结、临床使用方法、贮藏条件、pH-溶解度关系、稳定性、降解途径、杂质等情况进行说明；2.4质量情况说明2.5参比制剂的反向研究工程：通过对参比制剂的理论分析和实验数据，确定参比制剂的处方、工艺并对关键质量属性和影响关键质量属性的关键辅料进行系统研究和说明，以确定参比制剂处方和工艺确定的合理性和科学性。3．原料药研究3.1基本性质:对原料药的渗透性、溶解度、pKa、晶型、熔点、稳定性、BCS分类、粒度、有关物质等与产品安全性和有效性相关的特性进行说明；3.2质量标准对比：主要对ChP、EP、USP、JP、BP等进行对比分析；3.3原料药属性对制剂CQAs的初始风险评估；3.4高风险特性研究：溶解性、晶型、粒度、杂质谱、化学稳定性等说明；3.5拟定的原料药内控标准。4．制剂质量标准拟定及分析方法建立4.1质量标准对比：各国药典质量标准对比；4.2有关物质说明：方法对比，杂质谱说明；4.3含量方法研究；4.4溶出方法研究：原料药溶解度、稳定性等情况说明，溶出方法对比，检测方法选择，溶出方法选择；4.5拟定的制剂质量标准。5．处方工艺开发5.1开发思路：包括关键辅料、工艺步骤、参数等；5.2目标产品说明：QTPP、CQA、处方变量对药品CQAs影响的初始风险评估；5.3工艺可行性分析；5.4处方、工艺研究时间预估；5.5物料需求说明。2实验室小试研究1.根据审核通过的实验室研究方案进行实验室小试研究，重点对进度、质量进行关注。2．主要技术关注点2.1参比制剂2.1.1批内、批间质量均一性，溶出曲线的评价方法的合理性和结果确认的科学性；2.2.2反向工程辅料确认方法的可行性和合理性，参比制剂处方和工艺数据的正确性。2.2拟评价产品的处方和工艺2.2.1是否有处方、工艺筛选、优化和确定的过程，若有，请提供，重点关注关键辅料种类和用量的确定，对处方质量评价方法的合理性；2.2.2工艺关键步骤和关键参数的确定，对工艺评价方法的合理性。2.2.3至少有3批实验室小试研究的总结和全检报告。一：建立有区分力的溶出评价方法（含部分方法学）1．溶出方法对比1.1结合日本橙皮书、美国食品药品管理局溶出数据库溶出方法进行比较，对拟评价产品的处方、工艺及原料药的性质进行深入研究后，综合评估确定具有区分力方法；1.2方法确认原则：如参比制剂为日本的，就偏重选日本的溶出条...
