血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗进展1第一页，共三十二页。血栓性血小板减少性紫癜〔ＴＴＰ〕为一组罕见“的微血管血栓出血综合征，临床主要表现为五联征〞：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神病症、肾脏受累和发热，其诊疗困难，死亡率高。2第二页，共三十二页。ＴＴＰ发病机制ＴＴＰ分为遗传性和获得性，后者又分为特发性和继发性。目前认为ＴＴＰ发病机制主要涉及以下方面，其中ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷是ＴＴＰ发病的中心环节。3第三页，共三十二页。１．１血管内皮细胞受损血管内皮细胞的生理功能与其分泌功能密切相关。感染或炎症、药物、器官移植、免疫异常、高剪切力血流状态、补体活化产物等均可损伤内皮细胞，使其发生活化或凋亡，导致分泌功能异常，如内皮细胞黏附分子〔Ｐ－选择素等〕过度表达，ＩＬ－６、ＶＷＦ异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化，而不是凋亡，但两者均参与ＴＴＰ的发生开展。4第四页，共三十二页。１．２ＶＷＦ质量异常ＶＷＦ是主要由内皮细胞分泌的多聚体，具有参与血小板粘附和运载凝血因子Ⅷ的功能。血管损伤、多种冲动剂〔如肾上腺素、凝血酶等〕均可刺激内皮细胞产生超大型ＶＷＦ多聚体〔ＵＬ－ＶＷＦ〕。ＵＬ－ＶＷＦ介导血小板粘附内皮细胞外表的能力较正常ＶＷＦ多聚体强，还可直接介导血小板之间的聚集。5第五页，共三十二页。生理情况下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬间被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血浆ＶＷＦ多聚体，防止血小板过度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作为是内皮细胞损伤或功能紊乱的标志物之一。Ｒｏｍａｎｉ等认为ＴＴＰ的始因是ＶＷＦ异常聚集超过一定阈值。但动物实验表明，在ＡＤＡＭＴＳ１３活性严重缺乏下，未发现血浆ＶＷＦ水平异常。近期研究发现，除ＡＤＡＭＴＳ１３以外，还有其他的酶参与ＵＬ－ＶＷＦ多聚体水平的调节。因此，ＶＷＦ质量受多因素影响，其质量异常在ＴＴＰ发病中起重要作用。6第六页，共三十二页。１．３ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷ＶＷＦ裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族的第１３位成员，命名为ＡＤＡＭＴＳ１３。ＡＤＡＭＴＳ１３由肝脏星状细胞和内皮细胞合成，除直接酶解ＶＷＦ外，新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。7第七页，共三十二页。１．３．１ＡＤＡＭＴＳ１３基因缺陷遗传性ＴＴＰ是由编码ＡＤＡＭＴＳ１３的基因突变导致的先天性ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏所致。目前发现超过１４０种不同的基因突变。有学者曾推测ＡＤＡＭＴＳ１３基因完全缺乏将是致死性的。Ｆｕｒｌａｎ等认为单独ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏不会导致ＴＴＰ急性发作，需有一定诱因的存在。Ｍｏｔｔｏ等发现完全敲除ＡＤＡＭＴＳ１３基因的小鼠须诱发才出现类似人类的ＴＴＰ发作，推测存在ＡＤＡＭＴＳ１３以外的ＶＷＦ裂解酶。Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等发现纤溶酶参与ＶＷＦ多聚体水平的调节。国外最新统计发现，遗传性ＴＴＰ患者多在２０～４０岁首次急性发作，首次发作常存在诱因〔如妊娠、酗酒等〕，之后进入反复复发阶段。由此可见，ＴＴＰ的发生是基因易感性和环境因素共同作用的结果。8第八页，共三十二页。１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体生成及补体的激活①特发性ＴＴＰ约占ＴＴＰ患者的７７％，病因不明，多数与自身免疫紊乱有关，９４％～９７％获得性ＴＴＰ患者血浆中可检测出抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体。绝大数抗体直接结合ＡＤＡＭＴＳ１３羧基端活性区域抑制其活性，为抑制性抗体；１１．５％～１７．０％急性获得性ＴＴＰ患者存在非抑制性抗体，推测其与加快ＡＤＡＭＴＳ１３降解、干扰ＡＤＡＭＴＳ１３与细胞或其他血浆蛋白间相互作用有关。自身抗体阳性及严重ＡＤＡＭＴＳ１３活性下降，对诊断获得性ＴＴＰ具有很高的特异性。缓解期持续低ＡＤＡＭＴＳ１３活性是获得性ＴＴＰ复发的高危因素，但并不作为即将复发的标志。因此，缓解后不需要常规进行ＡＤＡＭＴＳ１３活性测定。9第九页，共三十二页。②继发性ＴＴＰ常见病因有自身免疫性疾病〔多为系统性红斑狼疮〕、感染、药物、恶性肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病...
