AnalgesicsAnalgesics第八章第一页，共七十二页。第一节概述概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反响。疼痛的发生往往伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。关于疼痛第二页，共七十二页。痛觉传入神经元痛觉传入神经元痛感刺激中间神经元P物质P物质受体阿片受体内阿片肽图：痛觉的产生及传导痛感第三页，共七十二页。作用机制随着对morphine构效关系的研究，阿片受体及内源性阿片肽相继被发现，morphine镇痛机制的研究近年也取得突破性进展第四页，共七十二页。阿片受体的发现:2.受体的发现：1962年，首次证实了脑内存在Morphine的结合位点1973年，证实脑内存在阿片受体1994年，阿片受体分子克隆成功1.Morphine类药物构效关系的三个特点：镇痛作用的高效性和高度的选择性有立体结构特异性〔左旋体有效〕有特异性拮抗剂〔如纳洛酮〕第五页，共七十二页。阿片受体的分布边缘系统、蓝斑核————与情绪及精神活动有关脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质————————与疼痛有关中脑盖前核———————与缩瞳有关延脑孤束核———————与咳嗽、呼吸中枢、中枢交感张力(↓)有关脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动第六页，共七十二页。μ-R：镇痛、呼吸抑制、产生欣快感，导致耐受性和依赖性；κ-R：镇痛、镇静、缩瞳；σ-R：烦躁不安、焦虑、血管运动中枢及呼吸中枢兴奋；δ-R：镇痛、平滑肌收缩。阿片受体分型主要有,,,亚型为G—蛋白偶联型受体第七页，共七十二页。内阿片肽:在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对心血管及胃肠功能的调节作用通过抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质(谷氨酸、SP)，从而干扰痛觉冲动传入中枢内源性阿片肽脑啡肽:甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽内啡肽:β-内啡肽强啡肽:第八页，共七十二页。镇痛作用机制1.痛觉的产生〔SP根底〕2.痛阈的形成生理状态下，仅有20%--30%的阿片受体被内阿片肽冲动，产生生理性镇痛机制第九页，共七十二页。镇痛作用机制镇痛作用的产生突触前膜递质释放减少(SP、Ach、NA、DA等)突触后膜电位超极化阻断神经冲动的传递产生镇痛效应吗啡冲动阿片受体作用部位：脊髓胶质区丘脑内侧第三脑室及导水管周围灰质第十一页，共七十二页。广义镇痛药广义镇痛药分类：镇痛药解热镇痛抗炎药局麻药局部抗抑郁药对某些特殊疼痛状态有效的药物锐痛钝痛第十三页，共七十二页。镇痛药的分类可分三类阿片生物碱类镇痛药其他类人工合成的镇痛药第十四页，共七十二页。第二节阿片生物碱类镇痛药典型镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，即阿片类药物〔opioids〕特点：本类镇痛药镇痛作用强大，但反复应用极易成瘾，仅短期用于剧痛概述:第十五页，共七十二页。阿片生物碱类镇痛药阿片源于希腊文opium------意为“浆汁〞指罂粟果实浆汁的枯燥物公元前古巴比伦人能看出其精神作用4000年前古阿拉伯医生已用其治病〔止泻药〕后来由阿拉伯商人带入东方开展简史：第十六页，共七十二页。开展简史1803年发现吗啡〔Morpheus→Morphine)---开创从植物中提取有效成分的先例德国药师Serturner19世纪中叶纯生物碱制品已用于临床1874年合成二乙酰吗啡〔海洛因〕第十八页，共七十二页。morphinemorphine化学结构化学结构HOHON—CH313467891014151617ABCDO512P165第二十页，共七十二页。药动学口服首过消除明显皮下、肌内注射吸收较好，血浆蛋白结合率低〔约35%〕主要在肝脏代谢，大局部自肾排出代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，且t1/2更长可通过胎盘，也可经乳汁分泌第二十一页，共七十二页。吗啡药理作用中枢神经系统平滑肌心血管其他作用机制临床应用镇痛心源性哮喘止泻不良反响第二十二页，共七十二页。药理作用中枢神经系统其他心血管平滑肌morphinemorphine第二十三页，共七十二页。〔1〕镇痛作用选择性高对痛觉以外的其它感觉无明显影响，意识清醒镇痛效能高对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛...
