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Biochemicalgeneticdisorders第八章生化遗传病•Garrod(1899)提出先天性代谢差错的概念•Pauling(1949)提出分子病的概念•遗传方式大多数为AR,少数为XR,极少数为AD一、珠蛋白生成障碍综合征(血红蛋白病与地中海贫血）二、血友病三、酶蛋白病四、受体蛋白病五、膜转运载体蛋白病（一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制1、血红蛋白分子结构及其类型2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构3、珠蛋白肽链的发育演变一、珠蛋白生成障碍综合征（血红蛋白病与地中海贫血）1、血红蛋白分子结构及其类型Hb(Hemoglobin)=α2(非α）22、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构3、珠蛋白肽链的发育演变1、血红蛋白结构变异型（1）血红蛋白结构变异的机制①单个碱基变换(singlebasesubstitution)错义突变(missensemutation)如：HbS(β6谷→缬）HbAβ链第6位密码子HbSβ链第6位密码子GAA(GAG)→GTA(GTG)如：HbGChinese(α20谷→谷胺）HbAα链30位密码子HbGChineseα链30位密码子GAA(GAG)→CAA(CAG)（二）血红蛋白的异常无义突变(nonsensemutation)如HbMckeesRorksβ链145位密码子终止密码子UAU→UAA终止密码突变如HbConstantSpring简称HbCS,α基因的第142位终止密码发生了突变终止密码谷氨酰胺密码UAA(142)→CAA……直到173位才出现下一个终止密码,α链延长到172个氨基酸②密码子缺失或插入(codondeletion/insertion)如:HbLyonβ17赖→0,18缬→0HbGradyα116-118插入谷→苯丙→苏HbLeidonβ6谷→0③移码突变(frame-shiftmutation)插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。如：HbTak的β基因第146-147密码子之间插入AC终止密码146147苏氨酸CAC插入ACUAA→CAC--ACU--AA...④融合基因（联接基因）(fusinggene)二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因。血红蛋白变异体功能的改变•溶解度降低HbS•不稳定血红蛋白HbZurich•O2的亲和力增高HbChesapeake•O2的亲和力降低HbKansas•形成高铁血红蛋白HbMBoston•合成速率降低HbCS（2）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现①主要临床症状:•溶血性贫血•紫绀•红细胞代偿性增多②病例：a）镰状细胞贫血(sicklecellanemia)即HbS病•发病原理:β6谷→缬ααβsβsHbS/S正常：CCT-GAG-GAGHbS:CCT-GTG-GAG•临床特征：严重溶血性贫血脾肿大血管阻塞危象剧烈疼痛-不通则痛•遗传方式：ARb)HbC病•发病原理:β6谷→赖ααβcβcHbC•临床特征：轻度溶血性贫血可伴有脾肿大•遗传方式：ARc）HbM遗传性高铁血红蛋白血症•发病机理：HbMBoston(α58组→酪)•临床特征：紫绀继发性红细胞增多•遗传方式：ADd）HbBristol不稳定血红蛋白病•发病机理：HbBristolβ67缬→天血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体•临床症状：先天性溶血性贫血黄疸、肝脾肿大•遗传方式：AD2、珠蛋白生成障碍性贫血综合征（地中海贫血）1）α珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a）缺失型（b）突变型2）β珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a）缺失型（b）突变型1)α珠蛋白生成障碍性贫血综合征①HbBart’s胎儿水肿综合征(hydropsfetalissyndrome)(--/--)α0珠蛋白生成障碍性贫血综合征发病机理：HbBart’sγ4•临床症状：胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。•遗传方式：ADα+珠蛋白生成障碍性贫血综合征②HbH病(--/α-)HbH(β4)达4~30%•低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大③α珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα或α-/α-)•轻度小细胞性贫血④α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者(αα/α-)•无临床症状2）β珠蛋白生成障碍性贫血①重型β珠蛋白生成障碍性贫血(Cooley贫血)(β地/β地)•临床特征：半周岁时出现贫血，肝脾肿大特殊面容:大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿•遗传方式：AR②中间型β珠蛋白生成障碍性贫血•轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。③轻型β珠蛋白生成障碍性贫血•一般无任何临床症状二、血友病（一）血友病A(hemophiliaA)•发病机理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白(antihemophilicglobulin,AHG)•AHG基因位于Xq28近侧，长186kb,有26个外显子，编码AHG...