Journeyofinnovation:新型基础胰岛素类似物的研发进展•理想的基础胰岛素类似物研发策略•德谷胰岛素的延长作用机制•德谷胰岛素的PK/PD特点•德谷胰岛素临床研究拔萃内容理想的胰岛素作用曲线模拟生理性胰岛素分泌模式图片为示意图当前胰岛素类似物的作用曲线胰岛素制剂的理想作用曲线速效胰岛素超速效胰岛素基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素餐时-基础胰岛素进展时间第一种诺和诺德胰岛素诞生1923分离胰岛素Banting&Best19221973单组份动物胰岛素制剂(超高纯)现代胰岛素•门冬胰岛素•地特胰岛素•甘精胰岛素•双时相门冬胰岛素1990s新一代胰岛素制剂•德谷胰岛素•德谷门冬双胰岛素•胰岛素/GLP-1现在/不久以后1980s重组人胰岛素人们从未停止对理想胰岛素的追求未来制剂•超速效餐时胰岛素•口服胰岛素/GLP-1•葡萄糖依赖制剂？未来超长作用时间:•在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制平坦药代动力学曲线:•在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险更低血糖变异性:•更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性理想的基础胰岛素类似物研发的主要目的HeiseT,MathieuC.DiabetesObesMetab2017Jan;19(1):3-12.•理想的基础胰岛素类似物研发策略•德谷胰岛素的延长作用机制•德谷胰岛素的PK/PD特点•德谷胰岛素临床研究拔萃内容NHOOHONHOOHOL-γ-GluDesB30insulin谷氨酸连接子DesB30TDes(B30)LysB29(γ-GluNε-hexadecandioyl)humaninsulinssssA1B1A21ssTYGEECYCCNLQLSISQVINCPTYYFFFGGGREECCVLLAVLHSLHQNVKNHOOHONHOHexadecandioyl脂肪酸侧链新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素设计原理，不只是改变序列JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织[苯酚;锌离子]JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.脂肪二酸侧链单体在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在[苯酚;锌离子]Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体[苯酚;锌离子]注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体[苯酚;锌离子]JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制JonassenI,etal.PharmRes2012;29(8):2104-14.[锌离子]•与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血[锌离子]JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.可溶的德谷胰岛素多六聚体体内(猪，皮下注射)A.甘精胰岛素沉淀B.NPH结晶AB体内(猪，皮下注射)体外(试管)可溶的德谷胰岛素多六聚体Steensgaardetal.Biochemistry2013;52(2):295-309Seestedetal.Diabetes2012;61(Suppl.1):A250Insulinglargineimage:NNdataonfileKurtzhalsetal.Diabetes2011;60(Suppl.1):LB12;电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体•理想的基础胰岛素类似物研发策略•德谷胰岛素的延长作用机制•德谷胰岛素的PK/PD特点•半衰期•稳态•作用时间•日内降糖效果分布•日间血糖变异性•德谷胰岛素临床研究拔萃内容德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50T1DM德谷胰岛素甘精胰岛素0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰岛素0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小时)24.624.426.8平均半衰期25.1一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。稳态...
