CDESFDA1原料药质量控制及稳定性原料药质量控制及稳定性资料要求解读资料要求解读CDESFDA2目录一、前言1.质量标准-质量保证体系的重要组成部分2.质量标准的意义3.稳定性研究-揭示药品在各种环境因素影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品有效期以及贮藏条件CDESFDA3前言前言质量源于设计，过程决定质量，检验揭示质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质品质设计控制设计控制过程控制过程控制——制备工艺制备工艺++有效的中间体质量控制方法有效的中间体质量控制方法终点控制终点控制CDESFDA4CTDCTD格式中的质量控制与稳定性研究格式中的质量控制与稳定性研究原料药质量控制体系原料药质量控制体系↓↓物料包材控制生产过程控制物料包材控制生产过程控制终产品控制终产品控制工艺参数环境控制过程控制中间体控工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测制和检测体现了全面、系统的药品质量控制体念体现了全面、系统的药品质量控制体念CDESFDA5二、质量控制部分二、质量控制部分一、基本结构CTD格式附件2格式3.2.S.4原料药的质量控制10.质量研究工作的试验资料及文献资料3.2.S.4.1质量标准11.标准及起草说明，并提供3.2.S.4.2分析方法标准品及对照品3.2.S.4.3分析方法的验证12.样品检验报告书3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准的制定依据3.2.S.5对照品CDESFDA63.2.S.4.1质量标准基本要求按下表方式提供标准，如放行标准和货架期标准方法、限度不同，应分别说明检查项目方法（编号）放行标准货架期标准性状鉴别有关物质晶型残留溶剂……含量CDESFDA73.2.S.4.23.2.S.4.2分析方法分析方法•基本要求•质量标准中各项的具体检测方法•质量和稳定性研究中使用、但未定入质量标准的分析方法•SOP格式的分析方法，有别于以往的ChP格式CDESFDA8不溶性微粒检查项为例：不溶性微粒检查项为例：ChP格式：取本品10支，。。。。。。。。。略CTD下的SOP格式。。。。。。。。。略CDESFDA9分析方法选择的相关考虑分析方法选择的相关考虑1.首选药典方法2.方法应简便、快捷、先进3.注意方法的互补性4.选择适宜的检测方法CDESFDA103.2.S.4.3分析方法的验证涵盖：方法学研究与方法学验证依据：相关指导原则、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性CDESFDA11解读与分析CDESFDA123.2.S.4.43.2.S.4.4批检验报告批检验报告要求：提供不少于要求：提供不少于33批连续生产样品的检验报告批连续生产样品的检验报告实例：实例：CDESFDA131.1.CDESFDA14基本要求标准起草说明：产品质量信息：3.2.S.4.53.2.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据CDESFDA15ICHQ6A粒度研究决策树3.2.S.4.5原料药粒度考察制剂为固体？或含不溶性原料药的液体制剂？•是否1.是否影响溶出度、溶解度或生物利用度2.是否是制剂工艺的关键因素液体制剂，不做要求3.是否是制剂稳定性的关键因素4.是否是制剂含量均匀度的关键因素如果均不影响5.是否是制剂外观的关键因素如果任一条会影响制定认可标准不必制定认可标准CDESFDA16质控项目选择的相关考虑•常规研究项目•针对性研究项目•注意与药品安全、有效及制剂生产相关的重要项目•检测项目的互补性、原料药遇知己标准的关联性•跟踪国内外同类品种动态，不断提升指控水平•根据上市后变更，不要是调整指控内容CDESFDA17标准限度确定的相关考虑•安全性、有效性•药典标准•与原研产品质量对比•用于毒理、临床样的实验数据•加速与长期试验结果•工艺、分析方法的波动性CDESFDA18如何实现杂质全面控制•杂质控制理念的变迁最早：纯度控制过渡期：杂质控制（单杂、总杂）现在：杂质谱控制CDESFDA19杂质谱分析的检测手段杂质谱分析的检测手段•无机杂质•有机杂质•挥发性杂质CDESFDA20杂质谱分析的切入点1.根据制备工艺2.基于结构特征，分析可能降解产物3.通过强制降解，验证其存在、检出4.与原研市售的杂质情况作对比，明确杂质异同CDESFDA211.强制降解意义：了解降解途径验证检测方法专属性了解药物分子内在稳定性设计：一批样热、湿、高温、氧化、光照、水解等样品状态是固体、液体、混悬液CDESFDA222...
