蛋白质结构与疾病VIP免费

国际临床化学学会（InternationalFederationofClinicalChemistry，IFCC）______"临床化学包含对人体健康和患病时化学状态的研究以及用于诊断、治疗和预防疾病的化学试验方法的应用。"临床生物化学发展简史•学科的初步形成：1918年，Lichtuitz出版《临床化学》专著1931年，VanSlyko出版《临床化学》教科书•1957年刘士豪编著的《生物化学与临床医学的联系》是我国第一部临床生化专著。•1979年、1982年陶义训等编写的《临床生化检验》（上、下册）是我国临床生化方法学的第一部专著。1919年，吴宪教授在美国哈佛大学OttoFolin教授指导下，完成的"一个血液分析系统"的博士论文，奠定了血液化学分析的基础。主要内容疾病的生物化学基础基因与疾病的防治检验诊断•探讨疾病发生的生化机制第一讲蛋白质与疾病蛋白质结构分子病•任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病。蛋白质分子结构异常•习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢疾病。case•一15岁女病人以诉双大腿和髋部疼痛就诊急诊科。疼痛持续一天并加重。扑热息痛和布洛芬无法缓解症状。否认近期有外伤和过度运动。感觉疲乏和排尿烧灼感并伴随排尿频繁。过去有类似疼痛发作，有时需要住院。家族中无相似病例。•体检结果：无发烧和剧烈压痛，结膜和粘膜轻度苍白，无特异性的双侧大腿前部疼痛，外观无畸形和异常。其他检查都正常。•实验室检查：白细胞17000/mm3，Hb7.1g/L，尿液菌落异常。分子病这一名词是1949年美国化学家L.C.波林在研究镰形细胞贫血症时提出的。患者的异常血红蛋白β链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替代-----血红蛋白S(HbS)。僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧_________产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等。临床表现迄今已发现的血红蛋白异常达300多种血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。多肽链折叠为天然构象的蛋白质•新生肽链的折叠在肽链合成中、合成后完成。•新生肽链N-端在核蛋白体上一出现，肽链的折叠即开始。•随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正确的二级结构、模序、结构域到形成完整空间构象。几种有促进蛋白质折叠功能的大分子:1.分子伴侣(molecularchaperon)2.蛋白质二硫键异构酶(proteindisulfideisomerase,PDI)3.肽-脯氨酰顺反异构酶(peptideprolyl-cis-transisomerase,PPI)是细胞内一类通过提供一个保护环境，可识别肽链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠的保守蛋白质。功能①封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段；②创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠互不干扰；③促进蛋白质折叠和去聚集；④遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。分子伴侣(chaperon)(1)热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)(2)伴侣蛋白(chaperonin)分子伴侣主要有：(1)热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)热休克蛋白属于应激反应性蛋白质，高温应激可诱导该蛋白质合成。热休克蛋白包括HSP70、HSP40和GrpE三族。•两个主要功能域：•一个是存在于N-端的高度保守的ATP酶结构域，能结合和水解ATP；•另一个是存在于C-端的多肽链结合结构域。大肠杆菌的HSP70(DnaK)ATP酶肽链结合结构域H2NEEVD-COOHGrpE结合部位DnaJ/HSP40结合部位•HSP40(DnaJ)可激活DnaK中的ATP酶，生成稳定的DnaJ-DnaK-ADP-被折叠蛋白质复合物，以利于DnaK发挥分子伴侣作用。在ATP存在的情况下，DnaJ和DnaK的相互作用能抑制蛋白质的聚集。•GrpE，核苷酸交换因子与DnaK的ATP酶结构域结合，使DnaK的构象发生改变、ADP从复合物中释放出来并由ATP代替ADP，从而控制DnaK的ATP酶活性。•2个辅助因子大肠杆菌中的HSP70反应循环(2)伴侣蛋白(chaperonin)伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠杆菌的GroEL和GroES（真核细胞中同源物为HSP60和HSP10）等家族。作用:为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境。当待折叠肽链...