第八章抗生素第八章抗生素AntibioticsAntibiotics人民卫生出版社人民卫生出版社12345氨基苷类抗生素(aminoglycosideantibiotics)氨基苷类抗生素(aminoglycosideantibiotics)四环素类抗生素(tetracyclinesantibiotics)四环素类抗生素(tetracyclinesantibiotics)-内酰胺类抗生素(-lactamantibiotics)-内酰胺类抗生素(-lactamantibiotics)氯霉素类抗生素(chloramphenicolantibiotics)氯霉素类抗生素(chloramphenicolantibiotics)大环内酯类抗生素(macrolideantibiotics)大环内酯类抗生素(macrolideantibiotics)第八章抗生素抗生素定义•是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。–抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病；–某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗；–免疫抑制、刺激植物生长作用。•不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。来源•生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。•化学全合成•半合成方法通过结构改造，得到半合成抗生素：–增加稳定性–降低毒副作用–扩大抗菌谱–减少耐药性–改善生物利用度–提高治疗效力抗生素的作用机制•干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。─包括青霉素类和头孢菌素类•损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。─包括多黏菌素和短杆菌素•抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素•抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。─包括利福平等第一节第一节β-β-内酰胺抗生素内酰胺抗生素β-LactamAntibioticsβ-LactamAntibiotics概述•主要指青霉素类和头孢菌素类。•1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。•由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。•1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。•头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。•具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。•头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。一、基本结构特点和作用机制•定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。•β-内酰胺环的作用：–四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；–β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。NHO1.β-内酰胺类抗生素的分类•青霉素类—青霉烷•头孢菌素类—头孢烯•碳青霉烯类•青霉烯类•氧青霉素类-氧青霉烷•单环β-内酰胺NSO1234567PenamNSO12345678CefmNO1234567CarbapenemNSO1234567PenemNOO1234567OxypenamNO1234Monobactam2.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点•β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。•羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。•酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。NSOCOOHHHRCOHNNOCOOHHHRCOHNSRPenicillinsCarbapenemsNSOCephalosporinsRCOHNCH2AcHH青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类•手性：–青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。–头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。–β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。NSOCOOHHHRCOHNPenicillinsNSOCephalosporinsRCOHNCH2AcHH青霉素类头孢菌素类•立体化学：–β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。NSOHHNHOROOHH13576NSOHHNHOROOH176834AOOSNNOO青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像•所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细...
