系统性硬化症诊治进展•系统性硬化症(SSc)是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性疾病。•皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累•病因和发病机制不明确，女性多见，多数发病年龄在30～50岁。发病机制遗传环境因素遗传环境因素发病机制•遗传因素：已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（SNP），尤其是位于MHCII上的SNP与SSc的易感性以及临床亚型相关。•环境因素：暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。•病毒或其他病原体可能是触发因素之一，如疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒。发病机制•内皮细胞损伤可致微血管功能和结构异常，释放炎症因子，促进炎症反应的发生及免疫细胞活化。•免疫细胞活化可直接或诱导产生促纤维化细胞因子和生长因子，从而促进纤维化发展•免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤，形成恶性循环。血管病变•微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是SSc过程中最早发生也是最主要的病变；•其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。•此外，激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子，导致炎症细胞的聚集。血管病变•颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致血管内皮细胞损伤，从而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步出现毛细血管通透性改变。•微血管损伤的持续存在使血管发生重塑出现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，最终导致管腔进行性狭窄和阻塞，最终导致受累微血管的明显缺失。血管病变•血管损伤在SSc早期即可发生。•最典型的临床表现是雷诺现象，多为SSc的首发症状。•其他：皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有恶性高血压的肾危象。免疫炎症•自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特征。•免疫细胞的数量和功能发生改变，在循环和细胞中出现I型干扰素（IFN）的信号以及多种自身抗体。免疫炎症--T细胞及其细胞因子•SSc患者外周血及受累组织中均可发现激活的T细胞，血清中IL-2水平增高。•Thl／Th2细胞因子失衡假说，Th2分泌的细胞因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向分化，Thl分泌的IFNγ可阻断这种反应；而SSc患者正是Th2分泌的细胞因子略占优势，而血清中IFNγ下降。免疫炎症--B细胞及其表面分子•SSc患者皮肤中高表达多种B细胞相关基因。•SSc患者外周血中，B细胞持续活化，高表达CD19，且与TLR-4有协同作用。•在SSc中BAFF表达明显升高，可能与其维持B细胞的活化有关。•B细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生自身抗体和高表达促纤维化细胞因子。•B细胞还可以直接或间接影响Th1／Th2平衡活化的B细胞可产生IL-6和IL-10，诱导Th2细胞免疫反应并可直接刺激成纤维细胞活化促进纤维化的发生；B细胞作为APC，高表达MHC-II类分子及共刺激分子，促进Th2细胞分化。•活化的B细胞亦可产生TGF-β，通过与其他细胞因子复杂的相互作用，间接参与纤维化的发生。免疫炎症--B细胞及其表面分子纤维化•SSc的特征之一是纤维化基质在组织内聚集，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的瘢痕化，以及正常组织结构被致密性强直的结缔组织所代替。纤维化•皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGF-β、CTGF、PDGF及内皮素-1可活化原位成纤维细胞，促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹性蛋白的累积。•TGF-β诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。SSc临床亚型•纤维化•成纤维细胞、内皮细胞、PDGF受体的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。•SSc内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内皮细胞的表达，PDGF受体的特异性抗体促进成纤维细胞编码胶原基因的表达。SSc脏器损伤源于血管病变和纤维化•间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因弥漫型SSc与局限型SSc患者临床表现与实验室检查的比较...
