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第一节防治血栓栓塞性疾病的药物药物分类抗凝血药-阻止（纤维蛋白、凝血块、红色血栓）形成药抗血小板（白色血栓）聚集药溶栓药（纤维蛋白、凝血块、红色血栓溶解药）一、抗凝血药抗凝血药（anticoagulants）是一类通过干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。（一）体内体外抗凝血药【来源与化学】肝素为一分子量5000-30000的大分子粘多糖混合物，带大量负电荷，呈强酸性。最早是从肝内发现并提取而得年名。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。肝素（heparin）【体内过程】肝素分子量大，不易通过细胞膜，口服无效。肌内注射易引起血肿，皮下注射吸收差，血药浓度低，临床常静脉给药。用药后60%集中于血管内皮，大部经肝脏代谢，变成低分子量肝素，极少是以原形从尿中排出。血浆蛋白结合率约80%。【药理作用】1.抗凝血特点：体内外有效，作用快、强，机制：是增强了抗凝血酶Ⅲ的活性。（Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ丝氨酸）肝素通过其酸性基团与ATⅢ的碱性赖氨酸残基结合，生成肝素-ATⅢ复合物，引起ATⅢ精氨酸反应中心构象改变，使ATⅢ更易与凝血酶的丝氨酸残基结合，从而抑制凝血过程的多个环节，抗凝作用加速。肝素可加速这一反应达千倍以上。2.降血脂作用能促使血管内皮释放脂蛋白酯酶和甘油三酯酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的甘油三脂水解而降低血脂。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。3.抗动脉粥样硬化作用与肝素的调血脂、保护动脉内皮、抗平滑肌细胞增殖等有关。此外，肝素还具有抑制炎症介质活性和炎症细胞活动等抗炎作用。【临床应用】1.血栓栓塞性疾病：如肺栓塞、脑栓塞、深部静脉血栓、心肌梗死等。只能防止血栓的形成与扩大，对已经形成的血栓无溶解作用。2.弥散性血管内凝血（DIC）：早期应用，可防止因纤维蛋白原和凝血因子的耗竭而发生继发性出血。3.其他：可用于心血管手术、心导管检查、血液透析、体外循环的抗凝。肝素【不良反应】1.自发性出血：过量可引起黏膜出血、关节积血、伤口出血等。轻者可自行恢复，重者可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白对抗，1毫克鱼精蛋白可中和100u肝素。2.骨质疏松，可产生自发性骨折。3.其他：血小板减少、皮疹、药热等禁忌症肝、肾功能不全，出血体质，消化性溃疡，严重高血压孕妇禁用。肝素华法林（warfarin）【药理作用】抗凝血：特点：体外无作用、起效慢、作用持久。机制抑制过氧化物酶，阻止维生素K变为氢醌型维生素K，竞争性对抗维生素K，在肝细胞抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。维生素K与香豆素类的作用机制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氢醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素类(-)羧化酶过氧化物还原酶Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK还原型谷胱甘肽γ-羧基谷氨酸环氧化物(2GSH)（具活性）【临床应用】1.血栓栓塞性疾病：可防止血栓的形成和发展，因起效慢，应先与肝素合用，待华发林起效后停用肝素。2.预防手术后血栓形成：人工置换心脏瓣膜、冠状动脉内放置支架术后,心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术华法林【不良反应】1.自发性出血常见于皮肤、黏膜、胃肠、泌尿生殖到出血，可用维生素K对抗2.影响胎儿骨骼正常发育可通过胎盘，影响胎儿骨骼蛋白质中谷氨酸残基的-羧化作用。禁忌症同肝素【药物相互作用】食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用增强；水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强；阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用；巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。华法林枸橼酸钠（sodiumcitrate）枸橼酸钠只用于体外抗凝血，其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子，形成可溶性的枸橼酸钙络合物，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用。仅用于体外血液保存，一般每100ml全血中加入10ml2.5%输血用枸橼酸钠注射剂。临床上如输血超过1000ml，可引起低血钙，导致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂给以对抗肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比...