第二节原料药理化性质研究第二节原料药理化性质研究药物理化性质研究主要包括药物的熔点、晶形、溶解度和pka、油水分配系数、吸湿性、粉体学性质等。用以测定理化常数的仪器,均须经过按规定方法的检定,并注明仪器型号,各常数至少应测定三次(自称取供试品开始),数据应列表表示。常数不仅对药物有鉴别的意义,而且也反映其纯杂程度含量。一、熔点和多晶型一、熔点和多晶型(一)熔点已知结构的化学原料药,熔点是重要的物理常数之一,利用熔点或熔矩数据,可以鉴别和检查该药品的纯杂程度测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化,其初熔与全熔易于判断的品种。(二)多晶型药物常存在有几种以上的晶型,称为多晶型。多晶型在固体有机化合物中是一种非常普遍的现象。多晶则是药物的重要物理性质之一。磺胺噻唑有三种晶型,黄体酮有五种晶型,烟酰胺有四种晶型,法莫替丁也发现有两种晶型。多晶型制备常用方法:(1)重结晶法。(2)熔融法。(3)升华法。(4)粉碎研磨法。吲哚拉新无水乙醇,70-80℃α苯,60℃β乙醚,室温γ氯仿,室温δ重结晶法沸水重结晶Ⅰ享受超值服务5VBA开发更专业4团队协作模式2任意访问文件3磺胺甲氧嘧啶乙醇加热冷却Ⅱ乙酸重结晶Ⅲ二氧六环重结晶Ⅳ氯仿重结晶Ⅴ确定药物多晶型的实验方法:X-射线单晶体结构分析法、X-射线粉末衍射法、红外光谱法、差热分析法、差动扫描量热法、核磁共振法、偏光显微镜、电子显微镜、磁性异向仪法、膨胀计等。单晶的培养方法1.溶剂缓慢挥发法2.液相扩散法3.气相扩散法药物多晶型研究意义药物多晶型研究是与固体制剂的研究紧密地联系着,药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。结晶度、晶态会影响药物的松密程度,进而影响一些制剂过程,如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。二、溶解度和pKa(一)药物的溶解度溶解度是药物的基本物理性质之一,通常是指在规定温度和压力下溶质在一定体积溶剂中溶解的量。溶解度是药品的一种物理性质,在一定程度上反映药品的纯度。试验法可参照中国药典2010年版二部附录。1g溶质极微溶解极易溶解易溶溶解略溶微溶10000mL1mL1000mL100mL30mL10mL几乎不溶或不溶如果药物在水中的溶解度小于1%(10mg/ml),即溶解度在微溶、极微溶解及几乎不溶或不溶范围,这些药物均有可能出现吸收问题。抗肿瘤药物紫杉醇在水中的溶解度极低(<0.1mg/ml),常用剂量以每次注射30mg计算,即使在1000ml注射用水中也难以满足治疗浓度。为了保证难溶性药物的溶解,在处方设计过程中往往涉及剂型选择、溶液pH的调整、增溶剂的选择以及增溶技术的应用等。(二)溶解度的测定溶解度的近似测定可按中国药典的定义进行。如果需要更为准确地测定溶解度。一般方法是,取过量的药物加入到定量溶剂中,在恒定温度(通常为25℃或37℃)振摇,观察药物在溶液中的溶解情况,直至达到饱和,测定药物溶液浓度即得。常需要在多种溶剂系统中测定溶解度。常用的溶剂有水、0.9%NaCl溶液、稀盐酸溶液(0.1mol/LHCl)、稀碱溶液(0.1mol/LNaOH)、pH6.8磷酸盐缓冲溶液和乙醇、甲醇等某些特定溶剂。(三)药物的pKa值药物的解离常数即pKa值很多药物是在水中可以解离的弱碱或弱酸,它们的解离受溶剂系统及其pH的影响。与在水中的溶解度相比较,弱碱性药物在酸性溶液中有更大的溶解度,相反,弱酸性药物在碱性溶液中有更大的溶解度。在酸性溶液或碱性溶液中都有较大溶解度的药物往往具有两性离子的性质。分别测定药物在酸性溶液和碱性溶液中的溶解度可以计算出该药物的pKa值。溶液pH和药物的pKa以及药物的溶解度之间的关系可以用Henderson-Hasselbalch方程表示:对弱酸性药物PH=pKa+log([A]/[HA])对弱碱性药物PH=pKa+log([B]/[BOH])三、药物油/水分配系数一个药物药效的产生首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障,这种屏障作用与转运分子的亲脂性有关。油/水分配系数(例如辛醇/水,氯仿/水)是分子亲脂特性的度量。分配系数代表药物分配在油相和水相中的比例。(一)分配系数的定义和测定分配系...