支气管扩张剂作用的分子药理机制VIP免费

支气管扩张剂作用的分子药理机制上海市瑞金医院黄绍光ControlofairwaydiameterEpidemiology/pathology•自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。IncreasedmaximalairwaynarrowinginasthmaThickeningandincreasedstiffnessInnerairwaywallHypertrophyandincreasedcontractilityAirwaysmoothmuscleLossofelastioparenchymalrecoilNormalCOPDDisruptedalveolarattachments(emphysema)MucosalinflammationandfibrosisMucushypersecretionAirwayheldopenbyalveolaratteachmentsAirwayobstructedbylossofattachmentsMucosalinflammationandfibrosisMucusobstructionoflumenAirwaypathologyinCOPD抗胆碱能药物ß2-受体激动剂茶碱平滑肌细胞收缩舒张cAMPAMPM1M2M3三大类支气管扩张剂作用机制cGMP•β肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。2-AgonistsEosinophilMastcellCholinergicnerve2-AgonistsSmoothmuscleAcetylcholineHistamineLTD4----?•所有β受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚－氧－甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对β受体的选择性就越强，而α受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对β2受体的选择性更强。受体激动剂的母核受体激动剂的母核CHCHNH苯乙胺核苯乙胺核2-agonists化学结构Formoterol:mediumsidechainSalbutamol:shortsidechainSalmeterol:longsidechainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOHOOHCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2人类2肾上腺受体的分子结构人类2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸2激动剂结合点TMDI胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈•β受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。β受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白Gs，β受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括α、β、γ亚单位，G蛋白可以兴奋（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞cAMP的浓度。2激动剂激动2受体(2AR)程序图2激动剂激动2受体(2AR)程序图BlockedbyCHARYBDOTOXINCellmembraness2-Agonist2ARGSGSATPCyclic3’5’AMPCa2+-activatedK+channelactivation↓PIhydrolysis↑Na+/Ca2+exchange↑Na+/K+ATPase↓MLCKPKGPKAACK+GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶BarnesPJAJRCCM1995Anderson.,LifeSci1993AqueousbiophaseCellmembranewithß2-receptorSalbutamolHydrophilicShortdurationFastonsetFormoterolIntermediateLongdurationFastonsetSalmeterolLipophilicLongdurationSlowonset微动力弥散理论福莫特罗中度亲脂性长作用起效快微动力学微动力学微动力学微动力学沙美特罗亲脂性长作用起效慢油/水＝23000/1膜吸收(<1分钟)慢吸入(25分钟)如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶ActivesiteExo-siteG-ProteinASP113SER205SER207Johnson,MedResRev,1995TheexositebindinghypothesisExo-site-CHHOHOH2C-HO--CH2NH-CH2---CH2CH2CH2CH2OCH2----CH2CH2CH2-ß2-receptorActivesiteClassesof2-agonistsfastonset,shortdurationfastonset,longdurationslowonset,shortdurationslowonset,longdurationinhaledterbutalineinhaledsalbutamolinhaledformoteroloralterbutalineoralsalbutamoloralformoterolinhaledsalmeteroloralbambuterolMAINTENANCERESCUEMEDICATIONSpeedofonsetDurationofactionfastslowlongshort福莫特罗是2受体完全激动剂(fullagon...