ChinJStroke,May2009,Vol4,No.5400单基因遗传性脑小血管病李伟，张在强【关键词】病理学，临床；遗传性疾病，先天性；脑小血管病作者单位100050北京市首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者张在强Ttyy014_zhangzq@yahoo.com.cn・专题论坛・脑小血管疾病是指颅内小动脉和微动脉病变导致卒中发生的一组疾病。通常累及直径<300μm的动脉血管[1]。其病理学特点为小血管呈纤维素样变性、淀粉样变性、出血和狭窄或闭塞，而非粥样硬化性改变。临床特点为隐袭性起病，持续性、进展性病程，主要临床表现为卒中发作，腔隙状态综合征，认知功能障碍综合征等，常伴发其他器官功能损害，约占缺血性卒中总数的1％左右[2]。在神经影像学表现为脑白质病变，多发性腔隙性梗死和脑微出血。本文拟对累及脑小血管的主要单基因遗传病的临床、病理和分子生物学进行综述。1伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebralautosomaldominantarteripathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephlopathy，CADASIL）CADASIL是一种非动脉硬化性、非淀粉样变性的常染色体显性遗传性卒中，基因定位于19p13.1～13.2，为Notch3基因突变，具有高外显率和遗传异质性特征。1.1临床表现发病年龄在30～70岁，主要临床表现为反复缺血性发作（卒中或短暂性脑缺血发作）、认知功能障碍、先兆性偏头痛和精神障碍。多数患者表现为典型的腔隙综合征，部分患者仅表现为短暂性缺血综合征。可出现步态异常，小便失禁，假性球麻痹等症状。2/3患者在65岁之前缓慢发展为痴呆。先兆性偏头痛出现在40岁之前，并可为首发症状。CADASIL患者常有的精神障碍表现为情绪异常，可能出现抑郁、躁狂抑郁、躁狂、幻觉和妄想等症状。少数患者可有性发作。一般患者从发病到死亡为3～43年，平均23年。1.2影像学表现CADASIL影像学基本变化是皮质下腔隙性损害。磁共振质子横断面像与快速液体衰减翻转恢复序列（fluidattenuatedinversionrecovery，FIAIR）横断面像，加上薄切（<3mm）扫描，显示病变较好[3-4]。皮质下腔隙性损害表现为在灰、白质结合部，数目不等的圆形异常信号影，1～2mm大小，边缘相切，呈不规则线样排列。CADASIL的磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）特征性表现有两点：颞极白质T2像异常长T2信号（O’Sullivan’ssign）（图1），并且点片状异常信号在颞部趋于融合[5]；脑白质高信号向皮层下弓状纤维部扩展[6]。FLAIR序列矢状位可见与室管膜影平行的胼胝体部细小条纹影。在中重图1伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）患者O’Sullivan’s征颞极异常长T2信号（箭头所示）万方数据401中国卒中杂志2009年5月第4卷第5期度的CADASIL患者在T1像上可见皮质下囊样长T1信号影，按脑回排列，晚期脑白质萎缩变薄。病变区磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）线图峰值高度减低，弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）表面脑白质系数显著增高，呈异常高信号，表观弥散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）图上表现为低信号。1.3病理学表现光镜下可见脑和软脑膜小动脉的向心性管壁增厚，管腔变窄；电镜下可见血管平滑肌细胞肿胀、变性。嗜锇酸颗粒（granularosmiophilicmaterial，GOM）不仅见于小动脉壁平滑肌细胞的基底层，也可见于小静脉及毛细血管（图2）。皮肤及肌肉血管内皮细胞有类似的病理改变。国内应用腓肠肌滋养血管进行病理检查，阳性率明显高于皮肤血管[7]。1.4基因分子学CADASIL是由Notch3基因突变引起。迄今已报道的Notch3基因突变有50多种，大多数（约95％）是错义突变，70％～80％的Notch3基因突变发生在外显子3和4，以外显子4突变最多见[9]。80％突变为碱基C→T，使得氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸替代[10]。2伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebralautosomalrecessivearteriopathy/arteriosclorosiswithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy，CARASIL或Maeda综合征）1999年报道一种类似CADASIL的遗传性疾病——“青年起病伴秃发和腰背痛而无高血压的家族性动脉硬化性脑白质病”，发现其发病呈常染色体隐性...
