DH2010-08-05WX设备的清洁验证设备的清洁验证设备的清洁验证设备的清洁验证药品研发与监管理念参考药品研发与监管理念参考药品研发与监管理念参考药品研发与监管理念参考•药品注册批准前检查–解读成功注册的法规文件–剖析注册批准的成功之道–概述药品监管法规的核心理念•研发-注册-监管一体化•以工艺为先导…•美国科学监管的理念很值得我们借鉴FDAFDA观察到清洁验证的缺陷观察到清洁验证的缺陷FDAFDA观察到清洁验证的缺陷观察到清洁验证的缺陷•CIP（CleanInPlace）在线清洁•COP（CleanOutofPlace）离线清洁•Manual手工清洁目前的清洁方法？目前的清洁方法？目前的清洁方法？目前的清洁方法？清洁验证内容清洁验证内容清洁验证内容清洁验证内容•引言、背景•清洁策略：清洁确认与清洁验证•详细的清洁步骤•批准的清洁剂•设备清洁的可接受范围•目检•直接表面取样•设备清洁相关的分析策略/分析方法学•设备储存区域•人员培训•早期处方研究中的设备清洁策略•临床试验后期研究中的设备清洁策略•商业化生产的设备清洁策略•结论由来由来由来由来•1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。•污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。•受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染•参考材料重点重点重点重点•从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。•有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。•青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。•头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25％）范围范围范围范围•Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.•欧盟GMP附录-15•通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证–设备使用至清洁的时间，–已清洁设备可保留的时间，–通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。•注：如多粉尘埃操作清洁验证目的清洁验证目的清洁验证目的清洁验证目的•为什么要进行清洁验证？•确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的必要性清洁验证的必要性清洁验证的必要性清洁验证的必要性•符合GMP要求•降低药物交叉污染及微生物污染的风险•保证用药安全•延长系统或设备的使用寿命•提高企业经济效益清洁的含义清洁的含义清洁的含义清洁的含义•定义•从设备表面去除可见及不可见物质的过程：–活性成分及其降解产物–辅料–清洁剂–微生物–润滑剂–设备运行过程中产生的微粒等目检目检目检目检•目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。•目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。•目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。…企业的规程中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。直接表面取样直接表面取样直接表面取样直接表面取样•对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，…。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。•就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗...
