第26卷第2期2006年4月国际病理科学与临床杂志InternationalJournalofPathologyandClinicalMedicineVol.26No.2Apr.2006CFTR与囊性纤维化王瑞,李学军(北京大学基础医学院药理系,北京100083)[摘要]囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)是一种cAMP激活的ATP门控性氯离子通道,表达于气道,消化道和生殖道上皮细胞的顶部质膜中。囊性纤维化(CF)是白人中最常见的遗传性疾病之一,由CFTR基因突变造成。对CFTR基因的破译使人们进一步了解CF的发病机制,并为该疾病的诊断提供了新的线索。[关键词]囊性纤维化;囊性纤维跨膜电导调节因子;ATP结合盒;△F508;基因疗法;药物治疗[中图分类号]Q71[文献标识码]A[文章编号]167322588(2006)0220142204CFTRandcysticfibrosisWANGRui,LIXue2jun(DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicalSciences,PekingUniversity,Beijing100083,China)[Abstract]Thecysticfibrosistransmembraneconductanceregulator(CFTR)isacAMP2activa2tedandATP2gatedCl-channelexpressedintheapicalplasmamembraneofepithelialcellsintheair2ways,digestiveandreproductivetracts.CysticFibrosis(CF),causedbymutationsintheCFTRgene,isoneofthemostcommoninheriteddisordersofwhitepopulations.TheidentificationoftheCFgeneledustoafurtherunderstandingoftheCFTRstructureandfunction,themutationalbasisaswellasthecom2plexityofthedisease.[Keywords]cysticfibrosis(CF);cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator(CFTR);ATPbindingcassette(ABC);deltaF508;genetherapy;drugtreatment[IntJPatholClinMed,2006,26(2):0142204]囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是一种致命的常染色体隐性疾病,主要临床症状为慢性梗阻性肺部病变,是白人中最常见的遗传性疾病之一。虽然在过去的几十年中,CF患者的寿命已经大大延长,但至今为止尚未发现安全而又有效的方法[1]。由于CF是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibro2sistransmembraneconductanceregulator,CFTR)基因的突变引起的,近年来人们在研究CFTR的结构、功能、与其他蛋白的相互作用及其在CF治疗中扮演的角色等方面进行了大量的研究。1CFTR的结构CFTR是ATP结合盒(ATPbindingcassette,ABC)转运蛋白超家族的成员。ABC转运蛋白具有重要的功能,如:吸收营养物质,排出毒素,介导真核生物和细菌的细胞间通讯等。其最基本的功能单位包括两个跨膜区(transmembranedomains,TMDs),分别含有6个跨膜的袢(loop),以及2个核苷酸结合区(nucleotidebindingdomains,NBDs)。每个NBD都含有共有序列WalkerA和B,参与和ATP的相互作用。在WalkerA和WalkerB基序间有一个高度保守的LSGGQ区,又被称为签名区(signatureregion)。这种保守的结构使得所有ABC转运蛋白在机械化学方面拥有很多共同的性质。和其他的转运蛋白一样,CFTR也含有2个NBDs和2个TMDs,用以构成一个介导氯离子跨膜转运的通道。同时,CFTR还含有一个调节区R,含有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)共有的磷酸化位点以及许多荷电的氨基酸。当该区被蛋白激酶磷酸化时,可以激活CFTR241收稿日期:2005211209修回日期:2006203201作者简介:王瑞(19852),女,北京人,硕士研究生,主要从事分子药理学方面的研究。第2期王瑞,等:CFTR与囊性纤维化第26卷氯离子通道,而ATP与CFTR2NBDs相互作用是对激活通道进行门控的关键步骤[2,3]。曾有报道指出CFTR的基本功能单位是一个单体,而近年来也有研究表明CFTR其实是以二聚体的形式存在于质膜中。当CFTR从膜中分离出来时是以单体的形式存在,但在脂质体重组实验中能同时检查出具有氯离子通道和ATP酶的活性单体和二聚体[3]。所以,至今对于CFTR到底是一个单体还是多聚体这一问题仍存在争论。2CFTR的功能2.1CFTR的氯离子转运功能CFTR的主要功能是调节cAMP依赖的氯离子通道,该通道的开放可以分为2步:首先,cAMP介导的磷酸激酶磷酸化R区(实验证明,这个过程还可以促进R区与CFTR其他区域间的联系);其次,ATP结合NBDs,当NBD1末端的磷酸基被剪切,CFTR立体构象改变,通道打开,氯离子流出。之后,当NBD2的ATP被水解时,通道关闭。而通道的关闭依赖于CFTR的去磷酸化[3,4]。在这个过程中,2个NBD...
