Hedgehog通路与TGF-β通路对肝纤维化的影响分析研究 生物学高分子材料学专业VIP专享

在胚胎组织和胚胎发育过程中 Hedgehog（HH）通路具有非常显著的作用，如增殖、分化、和组织构建等，在成年人的组织和器官中，HH 信号传导涉及组织修复和再生。作为对靶基因进行调控的核心因子，Gli 能够对 TGF-β 通路进行调控。对于多种细胞过程，转化生长因子-β（ TGF-β）家族因子都能够进行调控，其中包括细胞外基质合成、细胞迁移、分化和增殖等，对于组织内环境稳定的维持和胚胎发育都能够实现积极的调控作用。 通过对下游 Smad 蛋白进行介导，依赖 Gli2 实现对 Gli1 的快速诱导，进而实现对 HH 通路的调控。 尽管它们的典型信号转导级联已被很好地表征，但越来越多的证据表明这些途径能够发挥重叠的活性，成为纤维化和癌症的治疗靶向。1. HH 信号通路的调控作用下游靶基因、转录因子、跨膜蛋白和膜蛋白复合物以及分泌性糖蛋白配体是组成 HH 通路的主要基本内容。 Desert HH（ Dhh）、 Indian HH（ Ihh）和 Sonic HH（ Shh）这三种分泌型 Hh 配体是哺乳动物最基本的三种配体，并且这三种配体所在区域各不相同。 在毛发、皮肤、肢体、消化道和神经系统当中主要是 SHH 进行参与； 在胰腺、消化道的发育过程中主要是 Ihh 进行参与； 外神经周围、胰腺和性腺当中才会有 Dhh 分布。 其中阳性表达最高、分布最广的蛋白就是 Shh。HH 信号通路中存在两个跨膜蛋白受体： Smoothened （Smo）和 Ptched（Ptch）是，Ptch1 与 Ptch2 分别是 Ptch 的两个同源基因。 Hh 配体与 Ptch 的结合活性受到生长阻滞特异基因 1（ growth arrestspecific gene1， Gas1）、 Hh 相互作用蛋白（ Hip）、细胞黏附分子相关/被癌基因下调基因（ cell adhesion molecule- related/ down- regulated by oncogenes， Cdon/ Cdo）及其家族成员 Boc 等的调节。 Hip 抑制 Hh 与 Patch 结合，负性调控 HH 信号通路。 Gas1 是一种 GPI 锚定细胞表面蛋白，既往认为 Gas1 对 Hh 与 Ptch 结合产生抑制作用，目前则认为其通过结合 Hh 信号结合肽以增强传导作用， Cdon/ Cdo 及 Boc 有利于 Hh 与 Ptch 结合促进信号传导。作为 G蛋白耦联受体超家族的成员之一，Smo 主要通过靶基因活性和细胞信号传导。胞质蛋白复合体的主要由 Fu 抑制物［（ suppressor of fused， Su（ Fu）］、苏氨酸基和丝氨酸以及类运动蛋白（ Costal-2， Cos2）和锌指转录因子 Gli 构成。 G...