CaMKII信号转导通路在慢性痛外周和中枢感受中的作用VIP专享VIP免费

http://www.paper.edu.cn-1-CaMKII信号转导通路在慢性痛外周和中枢感受中的作用张楠1，卜祥宁1，方力2*，李俊发11.首都医科大学神经生物学系，北京（100069）2.DepartmentofSurgery，TheUniversityofTexasMedicalBranch，301UniversityBlvd.，Galveston，USAE-mail：junfali@ccmu.edu.cn摘要：在外周和中枢神经系统中，疼痛刺激引发的反应主要是通过多条胞内Ca2+相关信号通路的激活介导的。Ca2+/钙调蛋白(CaM)依赖的蛋白激酶II(CaMKII)在兴奋性突触传递的调节过程中发挥着重要作用。然而，到目前为止，对CaMKII在感觉传导系统疼痛信号处理中的作用还没有详细的论述。近年，人们利用多种急慢性痛实验动物模型，应用电生理学、药理学、行为学，以及分子生物学等多种技术方法获得了大量新的证据。这些证据表明，CaMKII在外周和中枢感觉神经元伤害感受性信号处理中具有重要的作用。本综述概括了CaMKII信号通路在外周和中枢敏化过程中作用的研究进展，在慢性痛的治疗中，将CaMKII参与的胞内级联反应作为靶分子具有潜在的临床价值。关键词：慢性痛，信号转导，钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II学科分类号：R339.5慢性痛可由多种疾病引起，持续的时间较长，且很多药物对其治疗无效而导致病人长期忍受极大的痛苦。因此，人们对慢性痛发生发展机制的了解，将为临床上治疗疼痛提供有效的途径。近年来，利用在体和离体实验，人们鉴别出许多信号转导通路中的靶分子，来阐释伤害性感受的处理机制。神经系统的中枢敏化机制在反应和传导伤害性刺激中的作用引起了人们的广泛关注，且慢性痛神经生理学机制之一可能是细胞内Ca2+相关级联反应所引起的伤害感受性受体敏化，这一点已经达成了越来越多的共识[1;2]。本综述将简要讨论Ca2+/钙调蛋白(CaM)依赖的蛋白激酶II(CaMKII)的激活和调节对于上述反应发挥的重要作用。另外，将集中阐述实验动物受到伤害性刺激时，CaMKII在其感觉可塑性的改变过程中发挥的重要作用。CaMKII是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在外周和中枢神经元的细胞器内都有分布[3]。在神经系统表达的CaMKII主要有两个亚型：CaMKIIα和CaMKIIβ。每一种亚型都包括氨基末端催化结构域(约为260个氨基酸)和调节结构域(约为40个氨基酸)，其中调节结构域有90%的同源性。mRNA的选择性转录在羧基末端形成了长度为180到240个氨基酸的可变序列。Ca2+/CaM结合到CaMKⅡ亚单位上，首先触发其作用底物的磷酸化反应，同时促进CaMKⅡ分子内第286位苏氨酸的自磷酸化，从而导致Ca2+/CaM的解离速率下降并阻止该酶在CaM解离后的失活[3-5]。CaMKII在Ca2+敏感的信号通路中起主导作用，它是不同外界刺激引起的神经可塑性改变的基础[3-6]。引发伤害性感受神经元兴奋的一个关键启动步骤是，Ca2+通过质膜上的配体和电压门控Ca2+通道内流，以及内质网Ca2+库的释放，引起胞内复杂的Ca2+相关信号转导通路，尤其是CaMKII参与的细胞信号转导通路的激活。胞内Ca2+浓度的增加激活CaM，后者引发CaMKII磷酸化激活，随之结合到突触后致密区。这发生在神经元受到刺激，形成长时程增强(LTP)时。然而，抑制CaMKII的活性或者CaMKII亚单位的遗传缺失，会抑制LTP中上述反应的发生[3;5;6]。近来，通过探讨CaMKII在LTP形成中的作用机制，人们发现CaMKII在外周和中枢水平都参与了伤害性刺激的感觉处理过程[1;2;7-9]。http://www.paper.edu.cn-2-1.外周机制目前，已有几个实验小组报导了CaMKIIα在周围神经系统，特别是在初级感觉背根神经节(DRG)神经元中的分布和定位情况[8-11]。使用免疫荧光双标的方法结合立体结构分析得出，大约41%的L4及L5层DRG神经元中有CaMKIIα的表达，并且主要分布于平均直径约为27µm的小DRG神经元中[8]。进一步的研究发现，CaMKIIα与伤害性感受DRG神经元标记物IB4、CGRP，以及辣椒素受体(TRPV1)共定位。在大鼠后爪注射完全弗氏佐剂(CFA)引发炎症反应后，趾神经CaMKIIα标记的轴突数量在注射48h后显著增加，包括无髓鞘和有髓鞘轴突。结扎坐骨神经产生的机械性刺激也可以促使DRG神经元中CaMKIIα表达量增加[8;11]。还有人发现，大鼠DRG神经元中，CaMKIIα与µ阿片受体共定位[12]。CaMKII还分布于颅感觉神经节...