多靶点作用药物及其设计VIP免费

多靶点作用药物及其设计姜凤超华中科技大学同济医学院药学院，武汉，430030摘要：疾病起因的多因素性导致单靶点作用药物活性的降低或副作用的增加，利用多靶点作用药物的可解决这些问题，本文就多靶点作用药物设计所存在的问题和解决方法进行了探讨，提出利用药效团模型法设计多靶点作用药物的理念。关键词：多靶点作用药物，受体，计算机辅助药物设计随着化学、生物学、分子病理学、分子药理学、分子生物学等学科的发展，对于疾病产生的机制、受体及各种内源性生理活性物质、生物信号及其传导途径等有了更深刻的认识，药物研究已经进入到理性设计时代，许多选择性的作用于特殊靶点的药物不断的被发现。然而研究发现，对于某些疾病，即使靶点选择得很好，化合物的选择性也很强，但最终对于疾病的疗效却难以达到目的，并且副作用较多，究其原因，除了经常谈到的ADME等方面的因素外，疾病的多因素起因也具有重要的作用。1.疾病的多因素起因；许多常见的疾病，如心血管疾病、肿瘤及神经退行性疾病（Degenerativediseasesofthecentralnervoussystem，ND）等均属多因素疾病(multi-factorialdiseases)。一方面疾病的产生是由多种因素共同所致的，如通过对早老性痴呆病理机制研究，发现导致AD产生的原因，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损、谷氨酸受体活性过高活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。虽然诱发AD的病因和病变部位不尽相同，但它们都有一个共同的特征，即发生神经元的退行性病变和凋亡，并最终导致细胞个体死亡（见图1）。图1AD的病理机制及治疗另一方面，在疾病的发生和发展过程中，可能存在不同的信号传导途径和旁路系统，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEinhibitor，ACEI）可以减少血管紧张素AII的生成，降低血压，并能减少尿蛋白和改善肾功能，是长用的降压药物，但ACE本身是非特异性蛋白酶，对缓激肽、脑啡呔、P物质、神经降压素等均有一定的影响，因此，当ACE抑制后，可能会引起一些副作用如咳嗽等。并且除了ACE外，催化AⅠ转化为AⅡ过程的还有糜酶、组织蛋白酶等，因此ACEI的长期应用，可能导致反馈性激活旁路途径产生AⅡ，导致对RAS系统的抑制不完全。2.药物设计的发展随着分子病理学、分子生物学等学科的飞速发展，与疾病相关的靶点不断的被发现和证实。然而，对于疾病的靶点还应该分为必要靶点和非必要靶点，针对必要靶点的特异性抑制剂可能具有较窄的治疗领域，而作用于非必要靶点则可能具有较好的耐受性，但作用效能较差。从靶点角度来看，新药的设计有三种不同的层次，非选择性药物、选择性药物以及多靶点作用药物。固然，单一靶点选择性药物比非选择性药物在药效学和提高安全性方面有很大的进展，但是即使是选择性很好的单靶点药物，也极其可能干扰体内不同的生物化学反应机制并具有新的化学反应类型（产生相应的后续效应），对于这些非预期的或者未知功能的作用，可能产生作用于靶点以外的毒性，药物分子所损伤的生物功能越多，相应的副作用增加越多。由于疾病产生的多因素性等原因，因此单一靶标药物往往难以奏效，有可能即使对某一种酶或受体具有较强的作用，也不一定能够真正的达到治疗相关疾病的目的，只有通过多靶标调节才可能产生最佳的治疗效果及最少的副作用[1,2]。因此，根据病理学和分子生物学等基础学科的研究结果，通过结合疾病发生的机制以及靶点的结构，综合分析，合理设计出具有选择性的能够作用于多靶标、多途径的药物，在不同的靶点和位置，阻止疾病信号的产生、传递和作用，从而达到治疗疾病的目的，这是药物设计的发展方向，也备受人们的重视。相对而言，临床医生更喜欢对疾病产生较强作用的多靶点药物，而药物研究者则倾向于效果更易预测的特异性药物，选择性较低的药物难以解释产生活性的起因。实际上现在人们已经认识到中药尤其是复方制剂的多靶向性，并且已经有人做了大量的研究工作，虽然患有许多工作要做，却也为中药...