·276·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2009,44(3):276−281多靶点药物分子设计郭彦伸,郭宗儒*(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050)摘要:作用于单一分子靶标的药物治愈多基因相关疾病如癌症、或影响多个组织或细胞类型的疾病如糖尿病等存在的问题逐渐被人们所认识。与选择性药物的治疗作用相比，几个靶标间的平衡调节能够提供较好的疗效和较低的副作用，同时作用于多个靶标的多靶点药物能够较好地控制复杂的疾病。本文详细比较分析了单靶点药物的不足和多靶点药物的优势，介绍了多靶点配体药物分子设计的方法及需要优化的参数。对于多靶点药物设计，关键的挑战是如何保证获得平衡的活性同时又能够实现选择性以及适当的药代动力学性质。到目前为止,多靶点药物分子设计的方法对于药物化学家、药理学家、毒理学家以及生物化学家仍然是一项新的挑战。关键词:多靶点配体;药效团组合;药物分子设计中图分类号:R916.1文献标识码:A文章编号:0513-4870(2009)03-0276-06DesignofmultipletargeteddrugsGUOYan-shen,GUOZong-ru*(InstituteMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)Abstract:Drugsdesignedtoactonindividualmoleculartargetsusuallycannotcombatmultigenicdiseasessuchascancer,ordiseasesthataffectmultipletissuesorcelltypessuchasdiabetes.Increasingly,itisbeingrecognisedthatabalancedmodulationofseveraltargetscanprovideasuperiortherapeuticeffectandsideeffectprofilecomparedtotheactionofaselectiveligand.Themulti-targetdrugswhichimpactmultipletargetssimultaneouslyarebetteratcontrollingcomplexdiseasesystemsandarelesspronetodrugresistance.Here,wecomparethedisadvantageoftheselectiveligandsandthepredominanceofmulti-targetsdrugsindetailandintroducetheapproachesofdesigningmultipleligandsandtheprocedureofoptimizationparticularly.Akeychallengeinthedesignofmultipleligandsisattainingabalancedactivityateachtargetofinterestwhilesimul-taneouslyachievingawiderselectivityandasuitablepharmacokineticprofile.Onthispoint,themulti-targetapproachrepresentsanewchallengeformedicinalchemists,pharmacologists,toxicologists,andbiochemists.Keywords:multipletargetedligands;pharmacophorecombination;designofdrug药物靶标是指与疾病的发生有因果关系或者参与疾病的发展过程,并通过药物对其进行调节而实现治疗目的的生物分子。自30多年前引入离体筛选(invitro)的概念以来,基因组学和高通量筛选技术的进步，使药物发现从依赖动物筛选逐渐转变到“一病一靶”。现代药理学研究已深入到细胞和分子水平,更加强调药物作用的靶标,发现了许多单一靶点选收稿日期:2009-02-11.*通讯作者Tel:86-10-83155752,E-mail:zrguo@imm.ac.cn择性的药物,在临床上表现出显著的疗效,如选择性的HMG辅酶A还原酶抑制剂[1]。随着进一步的深入研究,发现单一靶点药物也存在着明显的不足。单一靶点抗肿瘤药物单独用药对于晚期患者的化疗效率不高,人们逐渐认识到单一靶点药物之间的联合应用或作用于多个分子靶标的“多靶点”药物在治疗功能失调类疾病时将起到重要作用[2,3]。目前人们有意识地、理性地设计作用于特定的多个靶点的配体成为研究趋势,“多靶点”药物研发将成为研究的热点。郭彦伸等:多靶点药物分子设计·277·1单一靶点药物的不足随着人们对疾病相关分子作用机制研究的深入,以及药物靶标研究、高通量筛选、组合化学为代表的现代药物研发技术的迅速发展和生物技术药物的兴起,出现许多单一分子靶点的药物,如抗炎药物选择性COX-2抑制剂(塞来昔布,celecoxib)[4]、胰岛素增敏剂PPAR-γ激动剂(罗格列酮,rosiglitazone)[5]、抗肿瘤药物DNA拓朴异构酶抑制剂(拓扑替康,topotecan)[6]、蛋白酪氨酸激酶抑制剂(格列卫,Gleevec)[7]和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂iressa[8]等，其中部分药物在临床中发挥了显著的疗效。以分子靶标为中心的药物研发思路，遵循“一病一靶”...
