对吲哚类查耳酮作为新型非细胞凋亡形式——Methuosis的诱导剂的合成和评价methuosis是一种新的蛋白酶独立细胞死亡的形式，从胞吞胞吐派生的空泡的大量积累，最终导致细胞脱离底层和破裂。最近，我们描述了1查耳酮化合物，3-（2-甲基-1H-吲哚-3-基）-1-（4-吡啶基）-2-丙烯-1-（即，MIPP），它可以诱导methuosis在神经母细胞瘤和其他类型的癌细胞发生。在此，我们描述了直接相关化合物库的合成及构效关系，提供了深入了解两个芳环系统的贡献，并强调了一个强有力的衍生物，3-（5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）-1-（4-吡啶基）-2-丙烯-1-（即，MOMIPP）在微摩尔浓度这样低的浓度下可诱导methuosis。我们也分析了叠氮衍生物的生物活性，可能有助于旨在用光亲和标记技术鉴定蛋白质目标MOMIPP的未来研究。这些研究的潜在意义通过发现MOMIPP有效地降低了替莫唑胺耐药性胶质母细胞瘤和阿霉素耐药乳腺癌细胞的生长活性而不断被重视。因此，它可能可以作为一种能够在癌症中通过methuosis形式来促进细胞凋零的药物原型，这种原理与传统细胞死亡（如细胞凋亡）的机理不同。介绍尽管在发展中国家针对特有的某些类型的癌症细胞的调控途径的治疗药物有了最新进展，许多肿瘤术后辅助治疗的重要支柱仍然是辐射和DNA烷化剂。一个例子是高度恶性脑肿瘤，胶质母细胞瘤（GBM），在现行标准的护理是手术，在可能的情况下，也会有辐射和口服替莫唑胺（TMZ网站）的辅助治疗。（1）后者方法的一个限制是，他们以通过破坏DNA而引发内在的凋亡途径的形式工作。（2）由于GBM细胞通常在海港抑癌基因的突变（例如，PTEN，P53，PRB），他们是相对不敏感的凋亡刺激。（3，4）此外，胶质母细胞瘤细胞通过提高他们修复DNA损伤的能力而获得对烷化剂的抗药性。（5）我们相信，有可能开发新的方法通过诱导可替代的非细胞凋亡的细胞死亡形式来治疗这类有抗药性的癌症，这种细胞死亡形式不以DNA损伤作为触发。为此，我们定义了一个独特的细胞死亡的形式称为“methuosis”（6,7）methuosis的特点是大部分细胞的细胞质空间以从macropinosomes派生空泡形式产生位移。（6）后者当膜皱褶（伪足）附上许多口袋状细胞外液，并内化时形成。在methuosis（8，9），回收的减值和溶酶体导向贩运macropinocytotic囊泡的作用把他们锁定在中间阶段，在此他们融合而逐步形成较大的液泡。这最终导致代谢活动减少，细胞膜破裂。（6）这种死亡被认为是非细胞凋亡形式，因为其并非伴随着核染色质浓缩，细胞出泡，或核小体DNA片段。methuosis也是caspase独立的，因为它不能被广谱蛋白酶抑制剂如ZVAD-FMK阻止。Methuosis本质特点在于GBM细胞，它是被激活的Ras和RacGTP酶异位表达而触发这种形式的细胞死亡的场所。然而，利用这种非常规的细胞死亡途径杀死那些不易细胞凋亡的癌细胞的潜力取决于分子是否可以诱导methuosisdruglike属性识别。最近，我们描述了一个原型查耳酮相关化合物，它能在抗TMZ和非抗GBM细胞以及来自乳腺癌，结肠癌，胰腺的其他癌症细胞系以带有methuosis的特征形式来诱导细胞死亡（10）。在此，我们报告了相关化合物库合成及构效关系（SAR）的研究从而导出（1）定义的主要特点，为诱导methuosis活动，（2）确定改进生物活性的衍生物以及发展一个可能适合在未来目标识别工作中用作光亲探测器的叠状类似物做准备。结果SARs由于我们开始寻求可能引发methuosis的druglike小分子，我们注意到Kirchhausen和同事（11）写的一个报告，他们描述了被称为vacuolin-1的分子及一些其他三嗪类化合物，这些化合物能够抑制Ca2+依赖溶酶体胞吐。虽然这些化合物能诱导标记的细胞空泡化，他们并没有引起细胞死亡。然而，在本报告中包含的信息中，一种结构独特的诱导液泡的化合物我们的注意，因为它相似的一类分子称为查耳酮。这种化合物的结构被描绘在图1（化合物1）。查耳酮由一个1,3-二苯基-2-丙烯-1框架组成，这种框架是黄酮类天然产物的前体组成。然而，查耳酮已长期被广泛应用于描述许多在此框架内建立的合成衍生物。几种查耳酮（12）已发现有显着的抗癌活性，但尚未被报道能诱导细胞空泡化。（12-14）这促使我们怀疑化合物1可能代表了一种新...
