非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染经化疗后再肝炎病毒再激活的余双乙肝病毒感染发生率•全世界–大约1/3人口感染过HBV–超过3.5亿人口为乙肝病毒携带者•我国卫生部调查结果–1992年，全国HBsAg阳性者占总人口的9.75%。–2006年，1-59岁人口HBsAg阳性占7.18%，15-59岁人口阳性率最高占8.57%。而1-4岁儿童阳性率最低，仅占0.96%(近10年计划免疫成效)。•按人口推算，我国约9300万人为乙肝病毒携带者。恶性淋巴瘤伴乙肝感染发生率•中山大学肿瘤医院的病例对照研究，HBV感染率（HBsAg+,HBeAg+,HBeAb+,HBcAb+)–B细胞淋巴瘤30.2%–T细胞淋巴瘤19.8%–其他恶性肿瘤14.8%Cancer2007;109:1360–1364恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活•血液系统恶性肿瘤接受化疗后发生乙肝病毒激活的报告最早见于1975年。•至今，已经广泛认识到细胞毒药物化疗和其他免疫抑制治疗与乙肝病毒的再激活有关。–化疗导致的免疫抑制使肝细胞内乙肝病毒复制增加。–免疫重建时，细胞毒T淋巴细胞杀伤含乙肝病毒的肝细胞，使肝细胞大量破坏，发生急性肝炎甚至爆发性肝炎。恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活发生率•伴有HBsAg（+）或HBcAb（+）淋巴瘤患者接受化疗或免疫抑制治疗时，HBV再激活风险高•HBsAg阳性：20-50%•HBcAb阳性：3-45%乙肝病毒再激活导致急性肝炎的发生率•乙肝病毒再激活导致急性肝炎甚至爆发性肝炎–发生率14％－50％•乙肝病毒再激活后表现–无症状的肝功能损害–急性肝炎：大片肝坏死–肝功能衰竭甚至死亡，死亡率5％－12％•HBsAg阳性的NHL患者化疗后，乙肝病毒激活的发生率约20％－50％利妥昔单抗•利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20的单克隆抗体，广泛应用于B细胞恶性淋巴瘤的治疗。•临床研究显示主要不良反应是输注相关反应，未增加患者感染的发生率。•已经认识到利妥昔单抗治疗后导致病毒感染发生机会增加带状疱疹、巨细胞病毒、JC疱疹病毒等感染。•利妥昔单抗加化疗后发生乙肝病毒再激活，甚至爆发性肝炎而死亡。•2004年美国FDA发出警告，乙肝病毒携带者接受利妥昔单抗治疗时应警惕乙肝病毒再激活的危险利妥昔单抗治疗与乙肝病毒再激活•浆细胞不表达CD20，利妥昔单抗治疗不会影响浆细胞分泌免疫球蛋白。•随着CD20细胞被清除，记忆B细胞数量减少，导致免疫球蛋白水平下降。•多疗程利妥昔单抗治疗后，HBV抗体滴度下降或消失，乙肝病毒抗原重新出现。•Anti-HBs滴度下降和利妥昔单抗治疗次数有关，抗体滴度下降和HBVDNA负荷升高也有关。•停止利妥昔单抗治疗至抗体滴度恢复可能需要6个月。利妥昔单抗+化疗后病毒血清学的变化•Tsutsumi等监测了5个NHL接受利妥昔单抗+化疗患者的病毒血清学的变化。•3个anti-HBs阳性的患者经R+化疗后发生了病毒激活性肝炎–anti-HBs滴度下降–HBsAg转阳–HBVDNA可检测到DrugSaf.2005,4:599-608.乙肝病毒再激活性肝炎的诊断•诊断乙肝病毒再激活导致的肝炎应除外其他原因所至的肝功能异常。•化疗后肝炎定义为：–血清ALT水平较正常值上限升高3倍或以上–或ALT增高的绝对值超过100U/L。•乙肝病毒再激活的诊断标准为：–HBVDNA负荷是基线水平的10倍或以上–或HBVDNA绝对值＞105拷贝/ml•诊断乙肝病毒再激活性肝炎应同时符合上述两个条件。乙肝病毒再激活的危险因素•化疗前病毒负荷高•HBeAg阳性•anti-HBs阴性HBsAg阳性•首先，检测HBVDNA水平•治疗期间（不论HBVDNA水平如何），均应给予NAs核苷类似物（HAs）预防性抗病毒治疗研究•拉米夫定是一种核苷类似物，具有抗乙肝病毒的作用，首先被批准用于慢性活动性乙肝的治疗。•对于化疗或其他免疫抑制药物引起的乙肝病毒再激活，拉米夫定显示了治疗作用。•之后，拉米夫定被用于接受化疗的HBV携带者的预防性治疗，所发表的一系列研究结果显示了拉米夫定的预防价值。拉米夫定预防：历史对照研究•Yeo等：一项非随机的历史对照研究•病例包括各种肿瘤类型，其中包含恶性淋巴瘤，所有患者均HBsAg阳性。•拉米夫定预防性治疗65例患者，化疗前7天起服用拉米夫定至化疗结束后8周停药。•历史对照组193例各种肿瘤患者，仅接受化疗未接受拉米夫定预防。JClinOncol2004,22:927-934.拉米夫定预防：历史对照...
