浅谈在立体异构体新药研究中需注意的问题VIP专享VIP免费

立体异构体是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子。它包括光学异构体、几何异构体（又叫顾反异构体），光学异构体又分对映异构体及非对映异构体。其中几何异构体与非对映异构体在新药研究中一般作为不同的化合物对待，而对映异构体往往当成一个化合物（消旋体）处理。美国FDA于1992年1月5日发布的有关开发立体异构体（主要是对映异构体）新药的政策文件中，鼓励新药研究单位就是否开发消族体或单一的对映异构体进行讨论。那么究竟什么情况下需开发其单一的光学异构体呢？主要应根据各异构体的药理作用来决定。据文献报道，对映异构体的构型与药理作用间的关系大致可分为以下几种情况：①药物的药作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍。②两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的措抗剂。③一个对映体有严重的毒副不良反应。如驱虫药四咪唑的呕吐不良反应即由其右族体产生。④一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无。如镇咳药美沙芬的成瘾性主要由其左旋体产生，而镇咳作用则两者强度一样。⑤两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用。从上面的分类很容易看出：1～4种情况下应优先开发相应的对映异构体，以增强药效或减少毒副不良反应；而第5种情况则应开发消族体或两个对映体的一定比例的混合物。纵观这些年来国内外新药研究的趋势，单一的光学异构体药物因其具有以下优点而成为新药研制的一个热点：一是可以缩短新药研制周期、减少开发费用。据文献介绍：在国外，从已有的外消旋药物的基础上开发其单一的光学异构体药物，只需约300万美元的经费及4年的研制周期，而创制一个全新的药物则需2亿3千万美元的费用及10～12年的时间；二是可以增强药效或减少毒副不良反应。如（S）-普萘洛尔的β-受体阻断活性比其（R）-异构体强98倍。另外，近十几年来与此相关的不对称会成及手性拆分技术等都有了长足的进步，也为手性药物的发展提供了坚实的基础。例如，1984年创立的美国Sepracor公司的原主要业务即为各大制药公司开发提供异构体分离技术，从1989年起决定转向开发已有的消旋体药物的立体异构体。因此以单一的光学异构体给药将成为今后新药发展的一个必然趋势。近几年国内新药申报的实际情况也证明了这一点。但是由于部分新药研究人员对立体异构体新药的特殊性认识不足，从而在申报资料中出现较多问题，拖延了新药审评的进度。为避免这一情况的发生，有必要在此简单介绍一下在研究与开发这类新药过程中需注意的问题。下面根据新药申报资料的顺序—一加以阐述。1制备工艺1.1直接从起站原料中带入在此一定要注意该起始原料应符合以下两个条件：一是有商业来源；二是其化学结构、理化性质、制备方法和杂质情况在化学文献中均有明确描述。如氨基酸类即属于此类原料，这样在资料中只需注明该起站原料的规格及来源即可。如不符合上述条件，则应详细提供该原料的制备工艺、质量标准及检验报告，以利于审评。有些申报资料对这一点往往不够重视，出现的问题也较多，希望研制单位在今后加以注意。1.2通过不对称合成在此情况下，首先应尽可能提供所用不对称合成反应的文献资料，如反应机制、反应条件及其优化、立体选择性等；其次，应详细提供引入手性中心后每步反应的监控方法、中间体质控方法及数据，尤其是各步中间体的光学纯度检测方法及数据，包括文献数据。这两点是评判一个不对称反应优劣的关键，也是其成功与否的关键。1.3消旋体的拆分首先应注意选用价廉、易得、光学纯度高的拆分试剂；其次，应尽量纯化所得的非对映异构体，因为这是控制成品光学纯度的唯一机会。此时应采用合适的方法监控产品的纯度，并在申报资料中提供这方面的试验结果。当然，随着手性拆分技术的进步，也可以采用手性色谱法来直接分离对映异构体。总之，不论手性中心是如何引人的，在其合成工艺的研究中，一定要选用切实可行的分析方法...