【分享】仿制药技术审评新变化梳理笔者在近两年注册过程中和学习文献后，梳理出以下内容，作为内部培训资料后，在此与同行们分享，但仅供参考。22010-6-18一、工艺方面的变化（一）对辅料的要求能得到上市产品的处方，应对该处方进行合理性分析。在掌握处方信息的前提下，结合国内已批准药用辅料的基础上，对辅料的用量进行必要的筛选32010-6-18无法获得已上市产品的处方，按有关指导原则的要求进行详细的处方研究。原则：①首先使用已是药用要求的辅料。注：对于口服溶液中加入微量的着色剂、矫味剂可以使用食品级的辅料（一般在处方量的0.005%～0.011%）42010-6-18②对于注射液处方中辅料选用应遵循如下原则：a、符合注射用要求（2010版药典仅有一个明确为注射级的辅料——甘油）；b、在满足质量指标的前提下，所用辅料的种类及用量应尽可能少；c、应尽可能采用注射剂常用的辅料；d、如果使用是尚未批准供注射剂使用的辅料，在有充分的用于注射剂使用依据的基础上，需对该辅料进行精制，使其符合注射剂用的要求，并制定内控标准。52010-6-18③对于处方中加入的依地酸二钠的注射剂，无论仿制（被仿药处方中含此成份），还是各项补充申请（报批项），一般不批准，因其对血中钙有影响，应改用依地酸钙钠除依地酸钙钠和依地酸二钠外，原则上均不得使用其他金属络合剂。依地酸钙钠的常用剂量：0.01%～0.05……。药典收载为注射剂（重金属解毒药）点评：我司已有品种因此原因退审！62010-6-18④处方中加入了抗氧剂、抑菌剂、防腐剂等，要求测定其含量，并列入稳定性考察项。⑤在工艺允许的情况下，不提倡加入抗氧剂、络合剂等稳定剂。72010-6-18⑥对于已上市药品的说明书记载的处方未使用的辅料，建议进行辅料相容性试验，要求将需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验，以便发现药物－辅料存在的相互作用。考察指标除观察外观性状外，一般还应有色谱方法的指标。82010-6-18⑦对处方中辅料用量的控制，有以下几方面的原因：一是辅料本身具有一定的毒性或刺激性。如：苯甲酸——过敏反应苯甲酸钠——风疹样反应羟苯甲醇——刺激性羟苯丙醇——支气管的痉挛反应92010-6-18二是：处方中各辅料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的辅料因为发挥作用而使得含量发生变化。如抗氧剂，它是通过与制剂中存在的氧化性物质发生氧化－还原反应而起到抗氧剂作用，其含量会随着反应的发生不断下降，故需对抗氧剂的含量进行研究和控制，还要保证在整个有效期内其含量始终保持在可以正常发挥作用的范围，故要求在稳定性中设置考察项点评：我司已有品种因此原因被退审（还仅是补充申请）102010-6-18三是：对于辅料本身在制剂制备或者贮藏过程中，由于稳定性等原因，含量也会发生变化。如苯甲酸在贮藏过程中，会降解产生苯甲醛，故需对这些辅料进行控制（尤其是稳定性考察中需增加此项考察）112010-6-18四是：对于一些仅通过含量控制还不能充分反应实际效能的辅料，还需要进行辅料的效能试验。《中国药典》2010版增加“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定制剂中抑菌剂的活性，此评价最终产品的抑菌效力。五是：对于用难溶性原料制成的口服制剂要求对粒度进行考察122010-6-18二、质量研究方面（一）影响因素研究是工艺对比研究的重要内容，具体目的是：一是：关注两者受影响的程度（仿制品与被仿品）二是：通过测定含量与降解物的变化，可比较出处方（因大多数情况是不了解被仿品的实际处方与工艺）的差异，为制剂处方工艺的确定提供依据。132010-6-18（二）强制降解试验（两者平行研究）：一是：了解两者的降解的途径与降解产物是否有差异二是：对检查降解产物的方法的专属性及检测灵敏度验证，重点关注“物料平衡”，即有关物质与含量值的平衡性（基于得不到确切的有关物质或杂质时）；建议直接计算出含量和有关物质的具体数据（百分比），以方便审评者快速直观得出是否平衡的结论。142010-6-18注：原料的破坏性试验不能代替制剂的破坏性试验常见发补内容：“……注意考察降解试验样品主峰纯度并计算物料平衡情况，对降解途径、降解...
