核受体共激活因子及其转录调节VIP免费

第25卷第1期2005年2月国外医学·生理、病理科学与临床分册ForeignMedicalSciences·SectionofPathophysiologyandClinicalMedicineVol.25No.1Feb.20053核受体共激活因子及其转录调节卢莹李忆东陈光椿综述卢建审校(第二军医大学病理生理学教研室,上海200433)摘要:共激活因子是包括核受体在内的转录因子调节基因转录过程中所需要的。它们通常以复合物的形式存在,能介导核受体和基础转录机器成分之间的相互作用,并能修饰组蛋白,导致染色质重构,从而促进基因表达。共激活因子本身的特异性和活性也受到各种共价修饰的调节。关键词:共激活因子;核受体;基因转录中图分类号:R363文献标识码:A文章编号:100121773(2005)0120021203研究表明,真核细胞的转录过程是非常复杂的,参与该过程的除了基因基础转录所必需的RNA聚合酶II基础转录机器(basaltranscriptionalmachiner2y,BTM)外,还有能调节特定基因表达的成分,包括能与靶基因中的特定DNA序列(增强子或减弱子)结合的转录因子,和通常并不直接与DNA结合的共调节因子或辅因子。已证明辅因子,包括共激活因子和共抑制因子,能通过多种机制促进或抑制靶基因的转录。目前研究最为深入的是与核受体(nucle2arreceptor,NR)相互作用的辅因子。1995年以来,利用生物化学和分子生物学方法已分离、纯化并克隆出众多在配体存在或不存在时能与NR相互作用的辅因子[1],以下对近年来研究进展较快的NR共激活因子作一简要综述。1共激活因子的组成和功能迄今已发现的NR共激活因子达几十种之多,它们多以复合物的形式存在于细胞核内。目前认为共激活因子通常具有以下区域[2]:①与NR作用的区域(nuclearinteractingdomain,NID)或称为核受体盒(NRbox),该区具有一个或多个含LXXLL(L为亮氨酸,X为其它氨基酸)的短肽;②与其它辅因子或蛋白作用的区域;③酶活性区,如具有组蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyltransferase,HAT)活性。HAT能使组蛋白保守的赖氨酸残基乙酰化,减少组蛋白尾部的正电荷,增加负电荷,导致染色质丝的解聚[2,3]。1.1SRC(steroidreceptorcoactivator)复合物其成员有p160家族成员、CBP/p300和p/CAF以及CARM1/PRMT1等。1.1.1SRC/p160家族目前发现该家族有三个成员,即SRC21/NcoA1,SRC22/TIF22/GRIP1/NcoA和SRC23/p/CIP/ACTR/AIB1/RAC3/TRAM21。SRC家族成员可以通过NRbox与核受体配体结合区(LBD)的AF22(activationfunction22)相互作用,并能结合其它共激活因子(如CBP/p300,p/CAF和CARM1),在NR和共激活因子复合物之间起架桥或中介作用。SRC21和SRC23的C端含有HAT结构域,但其HAT活性比CBP/p300弱得多[4～6]。1.1.2CBP/p300cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CBP)和与其高度同源的p300在包括NR在内的多种转录因子(如AP21,NF2κB,SRF,p53等)的转录激活中发挥作用[7],作用更为广泛,能够对同时来自于细胞膜及细胞核的多种信号的转录调节作用起整合作用,故又被称为共整合因子。CBP/p300是重要的HAT活性蛋白。虽然SRC21和CBP都有HAT活性,同时存在时可能是SRC21利用了CBP的HAT活性来发挥激活功能。另外,通过与其它辅因子和通用转录因子(GTF)作用,CBP/p300可以作为转录起始复合物组装的支架和桥梁[8]。1.1.3CARM1/PRMT1研究表明,组蛋白的甲基化在促进或抑制基因表达方面也有重要作用。已知NR能以配体依赖性的方式通过p160家族成员募集精氨酸特异的甲基转移酶,包括共激活因子连123收稿日期:2004208225修回日期:2004211216作者简介:卢莹(19792),女,山东泰安人,上海第二医科大学病理生理学教研室助教,硕士,主要从事肿瘤基因表达调控的研究。基金项目:国家自然科学基金(39970161)第1期国外医学·生理、病理科学与临床分册第25卷接的精氨酸甲基转移酶1(coactivator2associatedargi2ninemethyltransferase1,CARM1)和蛋白精氨酸甲基转移酶1(proteinargininemethyltransferase1,PRMT1)。它们能与p160家族成员C端的AD2区结合,使组蛋白H3或H4的特定部位的精氨酸甲基化,与乙酰化作用协同,帮助染色体重构或激活转录[9,10]。1.2染色质重构复合物该复合物能以ATP依赖的方式导致DNA拓扑结构的改变,从缠绕状态变成伸展状态,使核小体重构。酵母的染色质重构复合物是SWI/SNF家...