2008-05-15于成都清洁验证清洁验证清洁验证清洁验证内容内容内容内容•由来、重点、范围•清洁验证的四个阶段–开发–方案准备–方案实施–监控及再验证阶段•清洁合格标准•清洁验证方案应有的内容•清洁验证方案的制订和实施•监控和再验证由来由来由来由来•1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。•污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。•受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染•参考材料重点重点重点重点•从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。•有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。•青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。•头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25％）范围范围范围范围•Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.•欧盟GMP附录-15•通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证–设备使用至清洁的时间，–已清洁设备可保留的时间，–通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。•注：如多粉尘埃操作清洁验证目的清洁验证目的清洁验证目的清洁验证目的•为什么要进行清洁验证？•确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁验证的必要性清洁验证的必要性清洁验证的必要性清洁验证的必要性从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等清洁的含义清洁的含义清洁的含义清洁的含义清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段1选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）3实施验证，获取数据，评价并得出结论4监控及再验证开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP•制订•培训设备•取样点选择•表面积计算确定待检测物与合格标准•选定参照物•清洁剂的残留验证方案•制订•培训化验方法•方法开发•验证方案执行•清洁•取样•化验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是否是是选定清洁方法选定清洁方法选定清洁方法选定清洁方法手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程•制定SOP--验证的先决条件•参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。制定清洁规程制定清洁规程-1-1制定清洁规程制定清洁规程-1-1清洁规程的要点1拆卸方法2预洗/检查要求3清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）制定清洁规程制定清洁规程-2-2制定清洁规程制定清洁规程-2-2制定清洁规程制定清洁规程-3-3制定清洁规程制定清洁规程-3-3清洁规程的要点5装配：按说明书、示意图要求装配6干燥：明确方式和参数7检查：符合设定标准，包括目检8贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。制定验证方案制定验证方案-1-1制定验证方案制定验证方案-1-1验证方案的关键点1选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2最难清洁部位和最难取样部...
