糖尿病视网膜病变的生化机制与药物治疗VIP免费

｜论坛｜FORUM｜50中国处方药2004.4.NO.25径，而很少进入多元醇途径。在那些并不需要胰岛素来进行细胞内葡萄糖转运的组织中，比如神经、晶状体、视网膜和肾脏，醛糖还原酶在高血糖的情况下，随着山梨醇在组织中的积聚，其活性会增高。这可能产生的不利影响包括由山梨醇产生渗透性应激、Na+-K+-ATP酶活性的降低、胞浆内NADH/NAD+的增加、NADPH的减少、PKC活性的降低、谷光甘肽的减少和其他抗氧化物质的耗竭等。这些代谢的异常积聚到一定程度时将会造成组织的损伤，引起视网膜血管系统的结构改变。需要指出的是，在高血糖的情况下，葡萄糖进入多元醇途径的量差异很大，可以从兔子晶状体中的33%到人红细胞糖尿病视网膜病变是导致不可逆性视力丧失的首要原因。由于糖尿病发病率正随着人们生活方式的改变而上升，加之人类寿命的延长，视网膜病变正成为新世纪所面临的严峻挑战。对于视网膜病变目前还没有有效的药物。良好的血糖控制可以在很大程度上阻止糖尿病视网膜病变的进展。激光治疗仍是现在最可令人接受的一种治疗方法。高血糖可以产生多种生化缺陷，影响许多细胞信号的表达，包括对视网膜病变相关的生长因子的刺激作用。因此，将来有可能会出现一种新的治疗方法来治疗视网膜病变。目前可以特异性改善视网膜病变生化缺陷的治疗药物均未上市，正在研究之中的如蛋白激酶C抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、色素上皮源性因子及许多其它的因子也许会被证实可作为新的治疗手段，有效地对视网膜病变不同阶段进行治疗。本文对视网膜病变复杂的生化机制及与之相关的药物作一介绍。多元醇途径的增加多元醇途径包括两步，在醛糖还原酶和NADPH作用下将葡萄糖还原成山梨醇，紧接着就是在山梨醇脱氢酶和NAD+的作用下将山梨醇氧化成果糖。在正常情况下，由于己糖激酶对葡萄糖的高亲和力(低Km)和对醛糖还原酶的低亲和力(高Km)，葡萄糖总是在己糖激酶的作用下，优先进入糖酵解途糖尿病视网膜病变的生化机制与药物治疗Biochemicalmechanismsandrelatedpharmacotherapyofdiabeticretinopathy首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科杨金奎教授陆惠糖尿病专题TOPIC51中国处方药2004.4.NO.25中的11%。因此，多元醇途径在糖尿病并发症中所起的作用有可能极大程度上取决于其物种、部位和具体组织。虽然动物实验数据极有力地证实了醛糖还原酶在视网膜病变发病早期就发挥了作用，但是体内的多元醇途径抑制实验却得到了不一致的结果。长期应用醛糖还原酶抑制剂索比尼尔(Sorbinil)试验显示，索比尼尔除了稍能减缓微动脉瘤进展外，并不能阻止疾病的恶化。然而，醛糖还原酶抑制剂折那司他(Zenarestat)对糖尿病神经病变的治疗作用给其在视网膜病变治疗中的可行性点燃了希望，其有效性还需在今后的研究中加以试验证实。AGE生成增加高级糖基化终末化产物(AGE)生成增加与血糖控制不良有关，这些化合物在DNA、脂肪和蛋白质中的含量反映了一种病理生理的调节，这种调节导致机体在细胞和分子水平上的功能障碍。葡萄糖源性的AGE已经可以被认为是糖尿病所致的肾、神经、视网膜和血管并发症的原因。以上提及的这些组织相对其他组织而言其糖代谢均属非胰岛素依赖性的，但富含长寿蛋白，如胶原、弹性蛋白和髓磷脂。最初以为AGE是从细胞外蛋白质和葡萄糖发生的非酶促反应产生的。但是，葡萄糖生成AGE的速度要比细胞内葡萄糖源性的双羰基前体生成的AGE慢几个数量级。现在认为细胞内的高血糖是细胞内外AGE生成的主要启动因素。AGE可以产生于:细胞内葡萄糖自动氧化为乙二醛过程；Amadori产物(葡萄糖源性1-氨基-1-脱氧果糖赖氨酸化合物)分解为3-脱氧葡萄糖醛酮;3-磷酸甘油醛裂解和二羟丙酮转化为甲基乙二醛。这些胞内活性双羰基(乙二醛，甲基乙二醛和3-脱氧葡萄糖醛酮)和细胞内外的蛋白质的氨基反应生成AGE。在临床糖尿病患者中，慢性并发症(包括视网膜病变)的发生率理论上与经醛酮变位酶系统进行的甲基乙二醛的代谢相关。糖尿病患者AGE的高水平暗示着活性羰基通过醛酮变位酶转化存在缺陷。但现在关于视网膜的此主题的研究还很少。AGE在糖尿病并发症中的潜在重要性已在动物模型中得以体现，此实验证实用结构上完全不相关的两种AGE抑...