食品与药品FoodandDrug2009年第11卷第05期·综述·新的药物靶点肝x受体黄锋一，杜冠华h(1．中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心，北京100050；2．汕头大学医学院，广东汕头5l50311摘要：核受体是一类能与DNA应答元件结合的配体依赖性激活的转录调控因子。肝x受体(1iverxreceptors，LxRs)是核受体超家族的成员，一种体内胆固醇感受器，控制着胆固醇的吸收、代谢、转运和分解等过程。LXRs可作为新的胆固醇代谢异常相关疾病的治疗靶点，LxRs激动剂可用于治疗动脉粥样硬化、II型糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、高血压、肿瘤、胆结石、肺炎性疾病及皮肤病等。以LxRs为靶点，寻找LxRs特异性激动剂／拮抗剂，或能影响LxRs发挥转录因子作用的物质，对研究代谢性疾病、AD等的发病机制及发现新的药物将是很好的途径。关键词：核受体；肝x受体；药物靶点中图分类号：R962文献标识码：A文章编号：1672—979x(2009)05一o046—05LiVerXReceptOrs：NewDrugTargetHUANGFeng，DUGuan-hua(1．ffnlQ厂^rfdfc，C，zPAc，，fc以Zcfnc，P，zgl00050，I：f以；2．^c口fCDg以fD，，zfVP，，以，zfD“515031，C，2以)Abstract：Nuclearreceptors(NRs)f0mala唱esuperfamilyofligand—actiVatedtransc邱tionflactors，whichcaIlbindwithDNAresponsiVeelement．TheliVerXreceptors(LXRs)arethemembersoftheNRssuperfni1y．AsmechOlesterO1receptOrsinViVO，LXRscancOntrOltheabsOI1)tiOn，metabO1ism，transpOrtatiOnanddecompOsition0fcho1ester01．Hence，LXRscanbeusedasatargetgenef0rthether印yOfmetabOlicdiseasesOfcholesterol，suchasanherosclerosis，typeIIdiabetesmel1itus，Alzheimerdisease(AD)，hypertension，tumor，gallstone，pneumoniasyndrome，skindisease．MaybeitshallbeagOOdpathwayf0rthepathOgenesisstudyOfmetabOlicdiseasesandnewdrugdiscoVeryt0findspecificLXRsagonistandantagonistaswellassomesubstancewhichcaninterferemefunctionOfLXRs．Keywords：nuclearreceptOrs；liVerXreceptOrs；drugta唱et1LXRs概述肝x受体(¨verxreceptors，LxRs)是核受体超家族的成员，l995年由willy等从人肝cDNA文库中分离得到，在肝脏表达丰富。LxRs亚家族有2个成员，即LxRO【(NR1H3)和L)(Rp(NR1H2)，二者在DNA结合结构域和配体结合结构域大约77％的氨基酸同源。LxRp在机体分布较广泛，LxRO【主要于脂质代谢旺盛的组织表达，如肝、肠、肾等。LxRs被配体激活后，先与视黄醇类受体(retinoidXreceptor，RxR，NR2B1)形成异源二聚体，再与其靶基因的LXRs调控元件结合，通过转录调节调控靶基因的表达【l1。研究表明，LxRs最有效的内源性激动剂是22(R)-羟化胆固醇、24(s)一羟化胆固醇和24，25．环氧胆固醇¨]。在无糖培养基培养的肝细胞中加入D．葡萄糖，能明显上调LxRs靶基因ABCAl、ABCG1、收稿日期：2008—10一l0作者简介：黄锋，男，河南安阳人，博士，研究方向为心血管药理学E—mail：huangfenge@gmail．com通讯作者：杜冠华，男，教授，博士生导师，Tel：0l0—63165184，E—mail：du曲@imm．ac．cn食品与药品FoodandDrug2o09年第11卷第05期47ABCG5、ABCG8、ApoE等的表达，且不升高LxRs的表达。在同位素标记的LxRs配体一受体结合实验中，D一葡萄糖能和LxRs特异性结合，其亲和能力稍弱于TO．9013l7。这些研究结果表明，D．葡萄糖是LXRs的特异性生理性配基。TO一90l317和Gw3965等均是LxRs的高亲和力非甾体类人工合成配体，它们在LxRs功能研究中常用作工具药。2LxRs的生理作用研究证明，LxRs是机体保持胆固醇相对稳定的关键感受器，可通过调控胆固醇的吸收、合成、代谢、储存、排泄和转运等多个环节来维持自身平衡，这些调控都是通过对上述过程中关键靶基因的转录调节实现的¨】。活化的LXRs能在肝脏抑制胆固醇合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG。CoA还原酶)的表达，减少胆固醇的产生。LxRs还能上调胆汁酸经典合成途径限速酶．胆固醇7a羟化酶(cholesterol7ahydr0xylase，cYP7A1)的表达，加速胆固醇向胆汁酸转化。LXRs可诱导ABCAl和ABCGl等转运蛋白表达，促进外周组织胆固醇向肝脏逆向转运。此外...
