·离子通道疾病·心脏钙离子通道疾病*洪葵刘欣［摘要］钙通道相关心脏病因高发心源性猝死和严重的临床表现而倍受关注。目前所知与钙相关的遗传性钙通道病包括长QT综合征、儿茶酚胺敏感性室性心动过速、Brugada综合征和短QT综合征;非遗传性钙通道病包括心肌病，心力衰竭和心房颤动。钙通道在致心律失常中的作用可因触发早期后除极和晚后除极引起。钙通道依赖的心律失常治疗主要是钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂，但临床试验却不尽人意。目前研究者正在探索和研究针对钙离子操纵蛋白的新一代抗心律失常药物，如针对兰尼丁受体滑面内质网Ca2+-ATP敏感的ATP酶和Na+/Ca2+交换的特异性靶向治疗药物。一旦成功，必将给临床治疗领域带来新的希望。［关键词］心血管病学;钙离子;综述;通道疾病DOI:CNKI:42－1421/R．20110610．0847．001网络出版时间:2011－06－1008:47网络出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/42．1421．R．20110610．0847．001．html中图分类号R541文献标识码A文章编号1007－2659(2011)03－0189－03*国家重点基础研究发展计划973计划项目(项目编号:2007CB512002);国家自然科学基金(项目编号:81070148);江西省对外科技合作项目2008作者单位:南昌大学第二附属医院心内科(江西南昌330006)作者简介:洪葵(1964－)，女(汉族)，江西婺源人，主任医师，博士生导师，医学博士及博士后，主要从事心律失常的基础和临床研究工作。在过去的十五年，已证实离子通道疾病，包括长QT综合征(LQTs)，短QT综合征(SQTs)，短QT和Brugada综合征并存，Brugada综合征(BrS)，儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)多与钠和钾通道相关，而且研究成果卓有成效。目前虽已明确钙电流对心脏电生理和机制功能的重要性，但与心脏疾病相关的钙突变报道罕见，可能是由于患者死亡率高，DNA不易收集，或钙通道本身生理特性不易发生突变有关。正因为钙通道相关心脏病高发心源性猝死，临床表型严重，所以加强对该病的认识非常必要。1钙通道的结构和分布钙通道包括α1、α2/δ和β亚单位。α1亚单位(170-240KDa)由4个同原体组成(I～IV)，每个同原体含6个膜跨越α-螺旋片段(称为S1～S6)。目前已发现10个α1亚单位基因，并分为4类:Cav1．1(α1s)、1．2(α1c)、1．3(α1D)和1．4(α1F)。只有α1c在心脏高表达，并已证实与一些心脏离子通道疾病相关。R型通道Cav2．1(α1A)、2．2(α1B)、2．3(α1E)只在脑中表达。Cav3．1(α1G)，3．2(α1Ⅰ)形成T通道在脑、肾和心脏表达。已证实T型通道在心力衰竭(简称心衰)动物模型中起重要作用。钙通道β亚单位有四个异型体(β1、β2、β3和β4)，无跨膜片段，与高保守序列紧密相接。β2形成心脏L型钙通道。动物实验表明，钙通道基因在部分心脏部位的表达不一;不同性别，表达也有差别，如成年雌性兔心底部Cav1．2(α1c)表达较心尖部高，雌性比雄性高［1］。但幼年兔则相反。这些研究结果，解释了有些离子通道疾病临床发病性别及心律失常起源或机制的差异性［1］。2钙与致心律失常作用钙在生命中具有重要调节作用，是1917年澳大利亚科学家OttoLoewi提出的论点，并于1936年获诺贝尔奖。心脏每次跳动需要钙与肌钙蛋白C结合而导致收缩，所需要的钙主要是通过钙离子通道从滑面内质网释放。钙在致心律失常中的作用分为两类:直接作用是促发后除极;间接作用是调节动作电位持续时间。后除极包括由复极化过程中的早期后除极(EAD)和复极化结束时的晚期后除极(DAD)。DAD可直接促发一个动作电位而激发局灶性心律失常。EAD不直接促发一个动作电位，但能通过局灶性折返机制而激发心律失常，从而进一步维持或增加动作电位不均一离散程度。在体和离体研究均证实浦肯野纤维细胞易发DAD。滑面内质网内的钙超过一定阈值，自发释放钙。自发性释放钙可增加Na+/Ca2+交换(NCX)，将钙从细胞内移出，从而导致膜去极化而发生DAD［2］。研究表明，CPVT与雷尼丁受体(RyR2)突变导致的心律失常相关［3］。EAD机制主要是与LQTs有关［3］。3心脏钙离子通道疾病目前所知与钙相关的心脏疾病包括LQTs、CPVT、心肌病、心衰和心房颤动(简称房颤)。3．1遗传性相关钙通道疾病3．1．1Timothy综合征遗传性LQTs的发生，是由于外向...
