第九章 发育毒性与致畸作用VIP专享VIP免费

第九章发育毒性与致畸作用掌握致畸试验的试验设计、程序、评价。熟悉致畸作用的毒理学特点；致畸物的评价与分级；发育毒性体外试验。了解致畸作用的机制。重点：致畸试验的试验设计、程序、评价。难点：致畸试验的试验设计。教学提纲：1.概述：（1）发育毒理学。（2）从畸胎学到发育毒理学。2．发育毒性与致畸性：（1）基本概念和发育毒性的终点。（2）发育各阶段发育毒性作用的特点。（3）母体毒性与发育毒性。（4）发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念3．致畸（发育毒性）作用机制。4．发育毒性和致畸作用试验与评价:（1）动物发育毒性试验。（2）流行病学研究和人类的证据（3）发育毒性的替代试验。概述发育毒理学（developmentaltoxicology）主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。从畸胎学到发育毒理学外源化学物或其他环境因素与机体接触后，可以干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。另外，哺乳动物的性激素对生殖发育过程也具有调节作用，正常的生殖发育必须在激素调节作用下完成。所以外源化学物，一方面直接作用于生殖发育过程，同时又可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。例如，男性的睾丸萎缩和各种形式的性机能减退，女性可出现痛经、月经紊乱，甚至闭经。卵细胞的受精过程也可受到某些外源化学物的干扰，出现不孕症。此外，神经系统对内分泌功能也有调节作用，因而也可间接影响性腺功能以及生殖发育过程，即通过下丘脑-垂体-睾丸轴或下丘脑-垂体-卵巢轴两条途径作用于生殖发育过程。有些外源化学物与机体接触后，还可以引起各种类型的形态和结构的异常。例如，正在发育中的精细胞可以出现形态畸形或数目变化，而畸形的精子往往也具有功能缺陷。卵细胞受到外源化学物的损害作用后，可以出现死亡或影响其正常受精过程，有时即使能受精，也可能出现胚胎死亡，有些胚胎即使能存活，其正常发育也受到干扰，以致胎仔（儿）出现外观或功能异常。外观的异常通常称为畸形（malformation）。它是外源化学物干扰正常生育繁殖过程的一种表现，称为致畸作用（teratogenic）。发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分支学科。但是，畸胎学，或出生结构缺陷的研究，作为一个描述性的科学在有文字之前就已经存在了。四大文明古国都有畸胎的记载，最早可以追溯到6500D.B.。那时人们相信异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反映和未来的预兆，或者是人和动物之间杂交的结果。随着16、17世纪生物科学的兴旺发展，willianharvy于1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说，来解释除遗传起源以外的历有畸形。现代实验畸胎学开始于19世纪初，许多19和20世纪的胚胎学家，使用各种不同的物理（震动，倒置，针刺）和化学因素处理鸡蛋，产生了畸形小鸡，重要的是，他们注意到作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。反应停（thalidomide）,20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量50—200mg/d。1961〜1962年，联邦德国的儿科病房中出现了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全、十二指肠和肛门闭锁。同一时期，全球出现了5850个短胶畸形儿。McBride和Lenz在德国和澳洲的独立研究，均确认反应停是其原因。反血停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。其致畸剂量相当于1mg/(kg.d)，只要末次月经后6〜8周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。反应停事件是人类历史上的一个悲剧。但由此，促进了化学致畸的研究以及管理法规的建立。在许多国家中，管理机构开始发展动物测试方法并与慢性毒性研究分开，以评估药物对妊娠的影响。1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验指南，包括对致畸等发育毒性的评价。但是，尽管早就提出了发育毒性的四大表现，实际研究中仍将注意力放在致畸作用上，而忽略了对其他发育毒性的评价。直到20世纪80年代后期美国环境保护局(EPA)提出可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确提出了对发育毒性的评价。我国每年有30—40万...