缺氧诱导因子与肾性贫血作者：刘珊丁国华王惠明来源：《中国医药导报》2016年第34期［摘要］肾性贫血是慢性肾脏病的常见并发症，发病机制复杂，信号通路众多，临床远期疗效不容乐观。缺氧诱导因子在低氧反应中起关键作用，调节全身各组织损伤与修复，在慢性肾脏病并贫血中尤为突出。近期研究发现，炎症与铁缺乏是影响促红细胞生成素不足的重要原因，缺氧诱导因子的活化为临床提供新的治疗策略，靶向肾性贫血的精准治疗是当今医药领域的重大课题。［关键词］缺氧诱导因子；肾性贫血；发病机制；治疗［中图分类号］R556.9［文献标识码］A［文章编号］1673-7210（2016）12（a）-0050-05HypoxiainduciblefactorandrenalanemiaLIUShanDINGGuohuaWANGHuimingDepartmentofNephrology，RenminHospitalofWuhanUniversity，HubeiProvince，Wuhan430060，China［Abstract］Renalanemiaisaclinicalcommoncomplicationofchronickidneydiseases，whichischaracterizedbycomplexpathogenesis，manysignalingpathways，anddecreasedlong-termcurative-effect.Hypoxia-induciblefactorplaysakeyroleinhypoxicresponses，whichcanadjustthetissueinjuryandrepairofwholebody，especiallyinanemiaassociatedwithrenalfailure.Thecurrentresearchessuggestthat，inflammationandirondeficiencyaretheimportantreasonsofthelackofhemopoietin.Theactivationofhypoxiainduciblefactorprovidesanewtherapeuticstrategyforclinic，theaccuratetreatmentoftargetedrenalanemiaisanimportantprojectinthecurrentmedicalfield.［Keywords］Hypoxiainduciblefactor；Renalanemia；Pathogenesis；Treatment缺氧诱导因子（hypoxia-induciblefactors,HIFs）是一组具有成千上万的靶基因谱及转录活性的核蛋白，参与氧平衡调节的核心环节，其与靶基因结合后，通过转录和转录后调控可使机体产生缺血缺氧、炎症、肿瘤、自身免疫失调等一系列病理生理反应。HIFs普遍存在于哺乳动物和人体内,是低氧活化的转录因子,直接或间接调节细胞能量代谢、细胞增殖与凋亡、氧化应激、酸碱平衡、血管生成等众多通路。在肾性贫血中，HIF-2是促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、炎症因子及铁代谢的关键调节者。本文就HIFs在肾性贫血中发病机制及防治的研究进展作一综述。1HIFs概述HIFs成员包括HIF-la、HIF-1卩、HIF-2a、HIF-2卩、HIF-3a、HIF-3卩，而具有转录活性的是由HIF-la-卩与HIF-2a-卩组成的四聚体，其中a亚单位和卩亚单位(又称芳香烃受体核转运子，ARNT)的氨基端均含有碱性的螺旋-环-螺旋(basic-he-lix-loop-helix,bHLH)构型和Per/Amt/Sim(PAS)结构，是其形成异源二聚体并与DNA的缺氧反应原件(hypoxiaresponseelements，HRE)结合所必需的结构［1］。在人类各系统，脯氨酰羟化酶1/2/3(prolylhydroxylasedomain，PHD1/2/3)羟化脯氨酰基位点分别在C末端氧依赖降解结构域(C-terminaloxygen-dependentdegradationdomain，CODD)和N末端氧依赖降解结构域(N-terminaloxygen-dependentdegradationdomain，CODD)，这些结构域亲和vonHippel-Lindau肿瘤抑制蛋白(pVHL),pVHL与泛素连接酶(E3)连体，经泛素蛋白酶将HIF-a快速降解。此外，天冬酰胺酰羟化酶(factorinhibitingHIF，FIH)羟化天冬酰胺残基位点在C末端活化结构域(C-terminalactivationdomainCAD)，通过阻碍HIF转录共活化蛋白下调转录功能。PHDs与FIH均属于亚铁离子及2-酮戊二酸加氧酶超家族，HIF羟化酶发挥类似2-酮戊二酸加氧酶作用，通过氧化脱羧并羟化产生琥珀酸盐和二氧化碳⑵。当细胞缺氧时，HIF羟化酶活性受抑，HIF-a蛋白酶解无能，组装形成一活性转录复合物；能量共振转移显微镜可在细胞核分析HIF1及HIF2迁移及组装过程［3］。鉴于低氧涉及到许多人体疾病，氧合酶催化与低氧生理反应间的平衡点成为了HIF羟化酶活性的调节器，这将成为有效的临床治疗靶点之一。2HIF与肾性贫血HIF-2是红细胞生成及铁代谢的关键因子，在低氧状态下活化，调控来自肾小管周间质成纤维细胞样细胞及肝细胞生成的EPO；HIF在肾脏上皮细胞活化还可诱导肾间质细胞相互作用上调EPO［4-5］。在贫血相关性...
