第十一章 非线性药物动力学VIP免费

1第11章非线性药物动力学Chapter10NonlinearPharmacokinetics丁劲松中南大学药学院药剂学系Dingjs0221@163.com0731-82650250139748387712一、线形动力学的基本规律△血药浓度与给药剂量成正比；△药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比；△药物的消除半衰期（t1/2）与给药剂量无关△表观分布容积，清除率与剂量无关……第一节概述3二、非线性动力学现象药物给药剂量（g）给药途径T1/2（h）水杨酸salylicacid0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林aspirin1.0oral5.01.3oral6.14苯妥英、水杨酸盐类、阿司匹林、酒精等在体内呈现不同动力学特点，表现为：△血药浓度随剂量的增加不成正比的显著增大；△药时曲线下面积随剂量的增加不成正比的显著增大；△消除半衰期随剂量的增加而延长△表观分布容积与剂量有关△生物利用度与剂量有关非线性药物动力学现象5非线性药物动力学（Nonlinearpharmacokinetics）由于酶的容量限制（capacitylimited)、载体饱和等原因引起药物体内变化偏离线性规律的药物动力学剂量依赖型药物动力学(dose-dependencepharmacokinetics)药物动力学参数的改变都是依赖于剂量的改变，又称为剂量依赖型药物动力学时间依赖型药物动力学(time-dependencepharmacokinetics)药物的剂量不改变，随着用药时间的延长，药物体内过程的变化规律从非线性动力学到线性动力学（或相反）的改变三、非线性药物动力学定义6一、药物吸收过程中非线性药物动力学的形成1.溶解度限制△溶出（溶解）是吸收的前提,胃肠道溶剂（胃液、肠液等）有限△难溶性药物，呈饱和状态，增大剂量，溶解量不会增加△单位剂量的吸收比例下降，生物利用度下降△药物的吸收不能与给药剂量成比例的增加，如灰黄霉素第二节非线性药物动力学的形成7口服不同剂量灰黄霉素，单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降012306121824time（h）concentration/dose（X10-3/L）micronizationfulvicin250mgmicronizationfulvicin500mg8原因：•胃肠道的吸收为主动转运，转运载体的数量有限，其转运能力有限结果：吸收总量/给药剂量的比值下降举例：核黄素(VitB2)，羟氨苄青霉素(amoxycillin)措施：•小剂量重复给药•在餐后服药2.胃肠道吸收的主动转运过程被饱和9单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降0246802.557.510time（h）concentration（mg/L）（按375mg校正）amoxycillin375mgamoxycillin750mgamoxycillin1500mg10剂量增加，药物吸收比例增大，生物利用度提高，在临床中较为常见，如口服尼卡地平剂量（mg）生物利用度（%）1019%2022%3028%4038%口服不同剂量尼卡地平(nicardipine)与生物利用度的关系3.可饱和的胃肠道代谢或肝脏首过代谢11常见有胃肠道或肝脏首过代谢的药物心得舒尼卡地平维拉帕米5-氟尿嘧啶丙氧芬氟菲尼酮水杨酰胺肼苯哒嗪心得安部分青霉素121可饱和的血浆蛋白结合△蛋白结合影响表观分布容积,通常蛋白结合率不变△药物对结合位点逐步占有，结合药物与游离药物比例发生变化△游离药物浓度增加，药物继续向组织分布的可能性增大，表观分布容积增大△如：萘普生(Naproxen)二、药物分布过程的非线性动力学13萘普生AUC随着口服剂量增加而不成比例的增加0100020003000012345Dose（g）AUC（mg.h/L）剂量1g，AUC随着剂量增加成比例增加增加剂量，AUC的增加明显减慢，清除率随剂量增加而加快14药物与组织结合是向相反的方向进行的药物浓度增加，结合位点被饱和，药物在组织附近的浓度增加，向血浆内方向分布的机会增加表观分布容积下降药物有酒精、苯妥英、水杨酸盐2药物与组织结合饱和15药物与蛋白或组织结合的可饱和性是形成原因药物与血浆蛋白结合或组织结合对药物表观分布容积的影响相反无论药物与组织还是血浆蛋白结合，提高剂量时游离药物增加，清除率总是增大，消除加快3.分布过程非线性药物动力学特点16最典型的非线性动力学酶的容量限制引起单一酶催化完成代谢的药物可以用酶促反应动力学方程描述酶促反应动力学方程（Michaelis-Menten米氏方程）：ckcvdtdcmm三、药物代谢过程中的非线性药物动力学17⑴体内的过程不遵循一级动...